n端结构域组氨酸和脯氨酸残基对人udp -葡萄糖醛酸基转移酶1A1, 1A6, 1A9, 2B7和2B10底物选择性的影响

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Kerdpin O, Mackenzie PI, Bowalgaha K, Finel M，矿工JO

n端结构域组氨酸和脯氨酸残基对人udp -葡萄糖醛酸基转移酶1A1, 1A6, 1A9, 2B7和2B10底物选择性的影响

《药物代谢处置》2009 Sep;37(9):1948-55。doi: 10.1124 / dmd.109.028225。Epub 2009 6月1日。

PubMed ID

19487247 (PubMed视图

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摘要

除了UGT1A4 (Pro-40)和UGT2B10 (Leu-34)外，所有UGT1A和UGT2B亚家族蛋白中都有一个n端结构域组氨酸[对应于UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1的39位]。与大多数UGT1A和UGT2B异种生物代谢酶不同，UGT1A4和UGT2B10缺乏葡萄糖醛酸酯4-甲基伞形酮(4MU)和1-萘酚(1NP)的能力，这两种都是平面酚和萘普生(一种羧酸)。然而，只有UGT1A4葡萄糖醛酸化叔胺拉莫三嗪(LTG)和三氟拉嗪(TFP)。在本研究中，我们试图阐明特定的n端组氨酸和脯氨酸残基对UGT酶底物选择性的影响。将UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9和UGT2B7的保守n端结构域组氨酸突变为脯氨酸，将UGT2B10的亮氨酸34替换为组氨酸，并对野生型和突变型蛋白对4MU、1NP、LTG、TFP和萘普生的葡萄糖醛酸酯能力进行了表征。然而UGT1A1(H39P)， UGT1A6(H38P)和UGT1A9(H37P)缺乏代谢4MU, 1NP和萘普生的能力，所有糖醛酸化LTG。UGT1A1(H39P)和UGT1A9(H37P)的K(m)值分别为774和3812 microM, UGT1A4的K(m)值为1579 microM。UGT1A1(H39P)也葡萄糖醛酸化TFP，其V(max)/K(m)值与UGT1A4相当。与野生型酶相比，UGT2B10(L34H)葡萄糖醛酸化4MU和1NP, K(m)值分别为260和118 microM。UGT2B7(H35P)对所有底物都缺乏活性。 The data confirm a pivotal role for an N-terminal domain proline in the glucuronidation of the tertiary amines LTG and TFP by UGT1A subfamily proteins, whereas glucuronidation reactions involving proton abstraction generally, although not invariably, require a histidine at the equivalent position in both UGT1A and UGT2B enzymes.

引用本文的药物库数据

药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
三氟啦嗪	UDP-glucuronosyltransferase 1 - 4	蛋白质	人类	未知的	底物	细节