比较体外bioactivation flutamide及其含氰基的模拟:证据供人类NADPH:还原活化细胞色素P450还原酶。

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温家宝B, Coe KJ,随处P,惠誉西城,Monshouwer M,纳尔逊SD

比较体外bioactivation flutamide及其含氰基的模拟:证据供人类NADPH:还原活化细胞色素P450还原酶。

化学Res Toxicol。2008年12月21日(12):2393 - 406。doi: 10.1021 / tx800281h。

PubMed ID

19548358 (在PubMed

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文摘

Flutamide(流感),非甾体类抗雄激素药物广泛用于治疗前列腺癌,已经与特殊患者的肝毒性有关。提出bioactivation流感和随后的绑定的活性代谢物(s)细胞蛋白质发挥决定性作用。toxicogenomic研究比较流感及其硝基含氰基的模拟(自保”)显示,流感的硝基芳香化合物组增强肝细胞的细胞毒性,表明减少硝基芳香化合物组可能代表一个潜在的路线FLU-induced肝毒性(Coe et al。(2007)化学。Toxicol >, 1277 - 1290]。在当前的研究中,我们比较体外bioactivation流感和自保”在人类肝微粒体和人类肝细胞冻存。nitroreduction代谢物FLU-6成立于肝脏微粒体孵化项目的流感在大气氧含量,更大程度上,在厌氧条件下。七谷胱甘肽(GSH)加合物的流感,FLU-G1-7,初步确认在人肝微粒体孵化项目使用液体chromatography-tandem质谱(LC / MS / MS),而自保”只有四个相应的谷胱甘肽形成加合物,CYA-G1-4,在同样的条件下。特别感兴趣的是形成FLU-G5-7流感,流感的硝基芳香化合物组减少到一个氨基。试探性的途径是在nitroreduction, para-diamines接受细胞色素P450 (P450)催化两电子氧化反应形成相应para-diimine中间体与谷胱甘肽反应形成谷胱甘肽加合物FLU-G5-7,分别。的身份FLU-G5-7被LC / MS / MS分析进一步证实了FLU-6合成微粒体孵化项目的标准。 In an attempt to identify enzymes involved in the nitroreduction of FLU, NADPH:cytochrome P450 reductase (CPR) was shown to reduce FLU to FLU-6 under both aerobic and anaerobic conditions. Furthermore, the formation of FLU-G5-7 was completely blocked by the addition of a reversible CPR inhibitor, alpha-lipoic acid, to the incubations of FLU under aerobic conditions. In summary, these results clearly demonstrate that nitroreduction of FLU by CPR contributes to bioactivation and potentially to hepatotoxicity of FLU.

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