在结核分枝杆菌药物,抑制霉菌酸生物合成。
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桑托斯施罗德EK, de Souza N, DS,布兰查德JS,低音部
在结核分枝杆菌药物,抑制霉菌酸生物合成。
咕咕叫9月生物科技制药》。2002;3 (3):197 - 225。
- PubMed ID
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12164478 (在PubMed]
- 文摘
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在1980年代末,结核病又死灰复燃,现在每年有超过200万人死亡。的再度出现结核病作为一个潜在的公共卫生威胁,人类免疫缺陷病毒感染人的高敏感性疾病,和多重耐药性的扩散(MDR)菌株已经创建了很多科学兴趣开发新的抗细菌药物治疗对现有药物耐药的结核分枝杆菌菌株,并缩短短程治疗的持续时间提高病人的依从性。细菌细胞壁的生物合成是一个证明新抗菌药物的目标。霉菌酸,分枝杆菌细胞壁的关键部件,是alpha-alkyl, beta-hydroxy脂肪酸,生物饱和的“短”的手臂20-26碳原子和一个“长”meromycolic酸胳膊50 - 60的碳原子。后者手臂由环丙基功能化定期,alpha-methyl酮或alpha-methyl methylethers组。霉菌酸生物合成途径提出了涉及五个不同阶段:(i)合成的甜C26直链饱和脂肪酸提供alpha-alkyl分支;(2)meromycolic酸链的合成提供主要的碳骨架,(iii)修改这骨干介绍其他官能团;(iv)最后Claisen-type缩合步骤减少紧随其后;和(v)各种mycolyltransferase过程细胞脂质。所示的药物抑制霉菌酸生物合成是异烟肼、乙硫异烟胺,isoxyl thiolactomycin,三氯生。 In addition, pyrazinamide was shown to inhibit fatty acid synthase type I which, in turn, provides precursors for fatty acid elongation to long-chain mycolic acids by fatty acid synthase II. Here we review the biosynthesis of mycolic acids and the mechanism of action of antimicrobial agents that act upon this pathway. In addition, we describe molecular modeling studies on InhA, the bona-fide target for isoniazid, which should improve our understanding of the amino acid residues involved in the enzyme's mechanism of action and, accordingly, provide a rational approach to the design of new drugs.