在纳洛酮、羟吗啡酮和氢吗啡酮衍生的吡多orphinans中具有混合微激动剂/delta拮抗剂活性的阿片配体的鉴定[氢吗啡酮的校正]。

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Ananthan S, Khare NK, Saini SK, Seitz LE, Bartlett JL, Davis P, Dersch CM, Porreca F, Rothman RB, Bilsky EJ

在纳洛酮、羟吗啡酮和氢吗啡酮衍生的吡多orphinans中具有混合微激动剂/delta拮抗剂活性的阿片配体的鉴定[氢吗啡酮的校正]。

中华医学化学杂志2004 3月11日;47(6):1400-12。

PubMed ID

14998329 (PubMed视图

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摘要

我们合成了一系列来自纳洛酮、羟吗啡酮和氢吗啡酮(7a-k)的吡多orphins，并通过放射性配基结合试验评估了其在脑膜阿片δ、微和kappa受体上的结合亲和力，以及通过[(35)S]脑组织中的gtp - γ -S结合试验和使用豚鼠回肠(GPI)和小鼠输精管(MVD)平滑肌制剂进行的生物测定评估了其体外功能活性。具有羟吗啡酮和氢吗啡酮框架的吡啶环未取代吡啶多酚在微受体和δ受体上表现出几乎相等的结合亲和力。它们在kappa位点的亲和性比在微位点和δ位点的结合亲和性低近10倍。在吡啶环的5'位置引入芳基取代基提高了delta位点的结合亲和力，但降低了微位点的结合亲和力。几乎所有在17位有n -甲基，在14位有或没有羟基的配体都在微受体上表现出激动剂活性，其效力和强度不同。在[(35)S] gtp - γ -S结合实验中，大多数pyridomorphinans在delta和kappa受体上没有任何显著的激动剂活性，但在delta受体上表现出中度至强效的拮抗活性。在使用小鼠温水尾巴退出试验的抗伤害性评估中，当通过脑室内途径给药时，pyridomorphans产生了不同效力和有效性的镇痛作用。在所研究的配体中，氢吗啡酮衍生的4-氯苯吡啶多酚7h被确定为一种在体外和体内具有混合微激动剂/delta拮抗剂活性的配体。在标准微激动剂吗啡产生显著耐受性的重复给药模式中，微激动剂/delta拮抗剂配体重复给药7h未产生耐受性。这些结果表明，对morphinan模板进行适当的分子操作可以提供具有混合微激动剂/delta拮抗剂结构的配体，这种配体可能具有成为无耐受性、依赖性和相关副作用的新型镇痛药物的潜力。

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
羟吗啡酮	delta型阿片受体	蛋白质	人类	未知的	拮抗剂	细节

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
吗啡	kappa型阿片受体	Ki (nM)	188	N/A	N/A	细节