即类似物的孕激素22射流泵的有效抑制剂。
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Leonessa F,金正日JH, Ghiorghis Kulawiec RJ,锤C, Talebian,克拉克R
即类似物的孕激素22射流泵的有效抑制剂。
J医学杂志。2002年1月17日,45 (2):390 - 8。
- PubMed ID
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11784143 (在PubMed]
- 文摘
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22产品(Pgp)凋亡基因已涉及多个耐药表型表达的许多癌症。功能为射流泵,22防止细胞内基质浓度高的积累。我们一个合理的方法来设计抑制剂22函数,选择自然基质(孕激素)作为我们的先导化合物。我们假设黄体酮,替换与芳基(s),即会表现出降低Pgp亲和力,antiPgp活动的显著提高,降低了孕激素受体的亲和力(PGR)。我们合成7α- [4 - (aminophenyl)含硫的]pregna-4-ene-3 20-dione(2),它由一个即α硫醇的桥梁一个aminophenyl一半孕激素,从pregna-4 6-diene-3, 20-dione(1),随后的加成反应2与适当的异氰酸酯产生一个初始的系列化合物(3 - 6)。化合物3 - 5(分别CH (2) CH (2) Cl;CH (2) CH (3);C和CH (CH) (3) (5) (6) H)表现出显著增加抑制22的能力。力量恢复阿霉素积累在人类乳腺癌细胞MDR1-transduced与孕酮相比增加了60倍。化合物5效力高于维拉帕米,均等的环孢菌素A,为抑制22函数。 Furthermore, 5 does not bind to PGR, implying a potential reduction in in vivo toxicity. These data identify C-7-substituted progesterone analogues and 5, in particular, as rationally designed antiPgp compounds worthy of further evaluation/development.