他汀类药物对p-糖蛋白的双重影响增强了阿霉素在人成神经细胞瘤细胞中的细胞毒性。
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谢兹考斯基E，雷纳C，安布罗斯PF，霍恩格M
他汀类药物对p-糖蛋白的双重影响增强了阿霉素在人成神经细胞瘤细胞中的细胞毒性。
国际癌症杂志，2010年5月1日;126(9):2025-35。doi: 10.1002 / ijc.24885。
- PubMed ID
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19739078 (PubMed视图］
- 摘要
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多药耐药(MDR)的发展是癌症治疗中的一个主要问题。通过atp结合盒(ABC)转运体的药物外排是导致化疗药物耐药的主要机制。我们最近观察到他汀类药物增强了人横纹肌肉瘤细胞对阿霉素诱导的凋亡的敏感性，现在也在人SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞中观察到这一点。因此，我们研究了ABC转运蛋白的活性，以确认他汀类药物可能抑制SH-SY5Y细胞。事实上，辛伐他汀在ABC转运蛋白抑制剂维拉帕米等摩尔浓度时直接抑制了染料的转运。利用阿霉素的荧光特性，在实时共聚焦显微镜下监测蒽环素的积累。在SH-SY5Y细胞和mycn扩增的成神经细胞瘤细胞系STA-NB-10中，他汀类药物立即增强了细胞内阿霉素的积累。重度糖基化的p -糖蛋白(ABCB1, P-gp)转运体以180和140 kda的种类出现。阿托伐他汀和辛伐他汀降低了P-gp的180-kDa形式，但维拉帕米没有。因此，完全糖基化的物种被转移到核心糖基化物种(140 kDa)，这仅在他汀类药物暴露时间超过24小时时才出现。 The functional importance of glycosylation of the transporter was highlighted by exogenous application of N-glycosidase F, which was sufficient to enhance doxorubicin accumulation. Hence, these novel findings of statins' dual impact on P-gp have clinical implications. The enhanced intracellular accumulation of chemotherapeutics or other ABC transporter substrates in the presence of statins may represent a novel concept to overcome MDR in cancer therapy and improve drug safety.