膜脂环境调节药物与p -糖蛋白多药物转运体的相互作用。
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罗西基
膜脂环境调节药物与p -糖蛋白多药物转运体的相互作用。
生物化学。1999五月25;38(21):6887-96。
- PubMed ID
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10346910 (PubMed视图］
- 摘要
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p -糖蛋白多药物转运体作为atp驱动的外排泵，用于大量结构不相关的疏水化合物。底物被认为是在分离到膜后，而不是从细胞外水相进入转运蛋白。因此，药物底物与p -糖蛋白的结合可能受到脂质双分子层的特性的调节。两种药物(长春碱和柔红霉素)和一种化学敏化剂(维拉帕米)与p -糖蛋白的相互作用是通过纯化的荧光标记蛋白在各种磷脂存在下的猝灭来表征的。观察到长春碱和维拉帕米的双相淬灭曲线，表明这些化合物的多个分子可能同时结合到转运蛋白上。与脑磷脂酰丝氨酸(PS)和鸡蛋磷脂酰乙醇胺(PE)相比，这三种药物与p -糖蛋白结合，在鸡蛋磷脂酰胆碱(PC)中具有更高的亲和力。脂酰链的性质也调节了结合，其亲和力依次为蛋PC >二肉豆仁酰-PC (DMPC) >二棕榈酰-PC (DPPC)。在将转运体重组为DMPC后，这三种化合物与p -糖蛋白结合后，凝胶相脂质的亲和力比液晶相脂质高2-4倍。药物的p -糖蛋白atp酶刺激/抑制谱也在不同脂类中发生改变，其方式与观察到的结合亲和力变化一致。确定了药物划分成磷脂酰胆碱双分子层的能力。 All of the drugs partitioned much better into egg PC relative to DMPC and DPPC. The binding affinity increased (i.e., the value of Kd decreased) as the drug-lipid partition coefficient increased, supporting the proposal that the effective concentration of the drug substrate in the membrane is important for interaction with the transporter. These results provide support for the vacuum cleaner model of P-glycoprotein action.