理性的调制的诱导契合构象改变的起病缓慢抑制结核分枝杆菌韩国仁荷。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
赖CT、李HJ Yu W,沙年代,Bommineni GR, Perrone V, Garcia-Diaz M,汤奇PJ, Simmerling C
理性的调制的诱导契合构象改变的起病缓慢抑制结核分枝杆菌韩国仁荷。
生物化学。2015年8月4日,54 (30):4683 - 91。doi: 10.1021 / acs.biochem.5b00284。Epub 2015年7月24日。
- PubMed ID
-
26147157 (在PubMed]
- 文摘
-
起病缓慢酶抑制剂是相当大的兴趣的主题作为一种方法来增加药物的效力通过扩展抑制剂的停留时间在目标(drug-receptor复杂的生命周期)。然而,停留时间的合理调制提出了重大挑战,因为它需要额外的机械的见解,如为post异构化过渡态的性质。我们之前的工作,基于x射线晶体学,酶动力学,分子动力学模拟,表明,结核分枝杆菌的抑制慢一步enoyl-ACP还原酶韩国仁荷包括底物结合的构象的变化从一个开放的循环状态在初始酶抑制剂复杂的封闭状态在最后酶抑制剂复杂。在这里,我们使用多维自由能景观环异构化得到过渡态的计算模型。结果表明,起病缓慢抑制剂的人群主要侧链螺旋滑过去彼此在异构化,导致空间冲突。风景变得明显平当参与空间冲突的残留丙氨酸所取代。重要的是,这个门槛降低可以增加了理性抑制剂设计恢复空间冲突。晶体研究和酶动力学证实预测影响循环结构和灵活性,以及抑制剂停留时间。这些损失和恢复功能研究为控制衬底的交互验证我们的机械假说绑定循环异构化,提供一个平台为未来设计的抑制剂更长的居住时间和更好的体内效力。类似的机会起病缓慢抑制通过相同的机制在其他病原体的识别。