分枝杆菌与人类水解酶抑制剂选择性。
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林G,李D,卡瓦略LP,邓H T H,沃格特G,吴K,施耐德J, Chidawanyika T,沃伦JD,内森李H, C
分枝杆菌与人类水解酶抑制剂选择性。
自然。2009年10月1日,461 (7264):621 - 6。doi: 10.1038 / nature08357。Epub 2009年9月16日。
- PubMed ID
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19759536 (在PubMed]
- 文摘
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许多抗抑制细菌蛋白质的合成,但没有一个有选择性地抑制其降解。大多数抗杀死病原体复制,但很少有优先杀死病原体,被迫non-replicating状态条件下的主机。探索这些替代方法我们寻求选择性的蛋白酶体抑制剂结核分枝杆菌。广泛考虑到蛋白酶体结构是守恒的,也就不足为奇了抑制剂的化学类测试阻塞真核和原核的水解酶,也没有抑制剂已被证明有效的水解酶的病原体大大超过他们的主机。在这里,我们表明,某些oxathiazol-2-one化合物杀non-replicating结核分枝杆菌和作为选择性suicide-substrate抑制剂的结核分枝杆菌蛋白酶体通过cyclocarbonylating其活性部位苏氨酸。从水解主要构象变化保护inhibitor-enzyme中间,允许形成oxazolidin-2-one和防止再生的活性蛋白酶。残留在活性部位的氢键稳定临界循环广泛non-conserved前后移动。这可能占oxathiazol-2-one化合物的抑制能力有效分枝杆菌蛋白酶体和不可逆而很大程度上保留人类的同系物。