CALM3中新的cpvt相关钙调素突变(cal3 - a103v)激活致心律失常的Ca波和火花。
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戈麦斯-胡尔塔多N, Boczek NJ, Kryshtal DO, Johnson CN, Sun J, Nitu FR, Cornea RL, Chazin WJ, Calvert ML, Tester DJ, Ackerman MJ, Knollmann BC
CALM3中新的cpvt相关钙调素突变(cal3 - a103v)激活致心律失常的Ca波和火花。
《Circ Arrhythm电生理》2016年8月9日(8)。pii: e004161。doi: 10.1161 / CIRCEP.116.004161。
- PubMed ID
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27516456 (PubMed视图］
- 摘要
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背景:钙调蛋白(CaM)突变与严重的长QT综合征和儿茶酚胺能性多态性室性心动过速(CPVT)有关。CaM突变在基因型阴性的长QT综合征患者中发现了13%，但CaM突变在基因型阴性的CPVT患者中的患病率尚不清楚。在这里，我们鉴定并描述了12例基因型阴性但临床诊断为CPVT的患者的CaM突变。方法与结果:我们对CALM1、CALM2和CALM3基因编码区进行突变分析，体外测定CaM-Ca(2+) (Ca)结合亲和力、ryanodine受体2- cam结合、Ca处理、l型Ca电流和动作电位持续时间。我们在12例患者中的1例(8%)的CALM3中发现了一种新的CaM突变- a103v，该患者为女性，自10岁起经历了劳累性晕厥发作，QT间期正常，在CPVT的压力测试中显示心室异位。A103V温和地降低了CaM ca的结合亲和力(与WT-CaM相比降低了3倍)，但没有改变CaM与ryanodine受体2的结合。在渗透心肌细胞中，A103V-CaM (100 nmol/L)促进自发Ca波和火花活性，这是ryanodine受体2激活的细胞表型。即使是1:3的A103V-CaM:WT-CaM混合也能激活Ca波，显示出功能优势。与长QT综合征D96V-CaM相比，A103V-CaM对l型Ca电流失活的影响明显较小，不改变动作电位持续时间，并导致完整心肌细胞延迟后去极化和触发心跳。结论:我们在CALM3基因中发现了一个新的CPVT突变，该突变与在CALM1中已建立的CPVT相关突变具有相同的功能特征。 A small proportion of A103V-CaM is sufficient to evoke arrhythmogenic Ca disturbances via ryanodine receptor 2 dysregulation, which explains the autosomal dominant inheritance.