Heparanase:结构,生理功能,抑制heparin-derived硫酸乙酰肝素的模仿。

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Vlodavsky我,宜兰N, Naggi Casu B

Heparanase:结构,生理功能,抑制heparin-derived硫酸乙酰肝素的模仿。

咕咕叫制药Des。2007; 13 (20): 2057 - 73。

PubMed ID

17627539 (在PubMed

]

文摘

Heparanase是一个endoglycosidase劈开硫酸乙酰肝素(HS),因此参与降解和细胞外基质(ECM)的重构。Heparanase优先表达在人类肿瘤及其在肿瘤细胞表达赋予实验动物的侵入性表型。酶也从ECM释放血管生成因素,从而诱发体内血管生成反应。Heparanase upregulation与增加肿瘤血管和穷人术后癌症患者的生存。Heparanase合成为65 kDa活性前体蛋白水解乳沟,产生8 kDa二聚化和50 kDa蛋白亚基形成一个活跃的酶。Heparanase展品也non-enzymatic活动,独立于它的参与ECM降解。其中,是一种蛋白激酶信号的增强,刺激PI3K和p38-dependent内皮细胞迁移,调节VEGF,它导致所有的pro-angiogenic活动。研究之间的关系结构和nonanticogulant heparanase抑制活性的肝素系统O-sulfation模式不同,N-acetylation度,和glycol-splitting既存nonsulfated糖醛酸残留物(普遍地D-glucuronic)和/或(L-iduronic酸/ L-galacturonic酸)生成的分级2-O-desulfation,允许选择heparanase的酶活性的有效抑制剂。对,glycol-split肝素成为特别强烈的heparanase抑制剂,施加很少或没有从ECM释放生长因子。对油菜glycol-split种肝素以及heparanase基因沉默抑制肿瘤转移,血管增生和炎症在实验动物模型。 These observations and the unexpected identification of a single functional heparanase, suggest that the enzyme is a promising target for anti-cancer and anti-inflammatory drug development.

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