beta-ketophosphonate类似物的合成谷酰基和glutaminyl腺苷酸,和相应的细菌的选择性抑制氨酰合成酶。

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伯尼尔Balg C, Blais SP,年代,Huot杰,时装,Lapointe J, Chenevert R

beta-ketophosphonate类似物的合成谷酰基和glutaminyl腺苷酸,和相应的细菌的选择性抑制氨酰合成酶。

Bioorg医疗化学。2007年1月1;15 (1):295 - 304。Epub 2006年9月29日。

PubMed ID

17049867 (在PubMed

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aminoacyl-beta-ketophosphonate-adenosines (aa-KPA)是稳定的类似物的氨酰基腺苷酸,这是高能中间体的形成酶催化氨酰氨酰合成酶(aar)。我们有合成glutamyl-beta-ketophosphonate-adenosine (Glu-KPA)和glutaminyl-beta-ketophosphonate-adenosine (Gln-KPA),并测试他们作为同源aar的抑制剂,和non-cognate aar。Glu-KPA是大肠杆菌的竞争性抑制剂glutamyl-tRNA合成酶(GluRS), 18 K (i) microm谷氨酸的基质,并结合在一个站点这单体的酶;的non-cognate Gln-KPA也结合GluRS在一个网站,而是一个弱得多(K (i) = 2.9毫米)竞争性抑制剂。相比之下,Gln-KPA抑制大肠杆菌glutaminyl-tRNA合成酶(GlnRS)绑定有竞争力但弱两个截然不同的网站这种酶(0.65毫米)的平均K (i);的non-cognate Glu-KPA显示一个站点弱(K (i) = 2.8毫米)GlnRS竞争性抑制。这些动力学结果表明谷氨酰胺和Gln-KPA放大器模块,连接beta-ketophosphonate链接器,不能绑定GlnRS同时,Gln-KPA分子结合的AMP-binding网站GlnRS通过放大器模块,而另一个Gln-KPA分子通过谷氨酰胺结合glutamine-binding站点模块。这个模型表明,类似的结构性限制会影响Glu-KPA绑定的哺乳动物细胞质GluRSs的活性部位,这是进化更接近细菌GlnRS比细菌GluRS。证实了这种可能性,Glu-KPA有效抑制牛肝GluRS 145倍低于大肠杆菌GluRS通过竞争弱绑定两个不同的地点(平均K (i) = 2.6毫米)。此外,这些动力学差异表明,细菌的活动网站GluRSs和哺乳动物细胞质GluRSs实质性的结构差异,可以进一步利用的设计更好的抑制剂特定细菌GluRSs,承诺抗菌治疗的目标。

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