与人、猴、狗、大鼠和小鼠原代肝细胞肝损伤相关的药物抑制胆盐运输。
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张军，何坤，蔡磊，陈永春，杨颖，史琼，Woolf TF，葛伟，郭磊，Borlak J，童伟
与人、猴、狗、大鼠和小鼠原代肝细胞肝损伤相关的药物抑制胆盐运输。
2016年8月5日;255:45-54。doi: 10.1016 / j.cbi.2016.03.019。Epub 2016年3月19日
- PubMed ID
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27000539 (在PubMed］
- 摘要
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胆汁盐转运干扰是药物性肝损伤(DILI)的潜在机制之一。我们开发了一种新的胆盐转运活性测定方法，包括从原代人、猴、狗、大鼠和小鼠肝细胞的前体中原位生物合成胆盐，以及LC-MS/MS测定肝细胞外转运的胆盐。甘氨酸和牛磺酸结合的胆汁酸在肝细胞中迅速形成，并有效地运输到细胞外培养基。在原代人肝细胞中，胆盐的形成和转运活性依赖于时间和胆汁酸浓度。胆汁盐输出泵(BSEP)抑制剂酮康唑、沙奎那韦、环孢霉素和曲格列酮抑制了转运活性。该方法用于测试86种药物抑制人肝细胞胆盐转运活性的潜力，其中包括35种与严重DILI (sDILI)相关的药物和51种与非严重DILI (non-sDILI)相关的药物。大约60%的sDILI药物表现出强烈的抑制作用(IC50值<50 muM)，但只有约20%的非sDILI药物在原代人肝细胞中表现出这种抑制强度，而且这些药物仅与胆汁淤积性和混合肝细胞胆汁淤积性(混合)损伤相关。sDILI药物对胆盐转运活性没有明显抑制，可能与免疫介导的肝损伤有关。24种药物还在猴子、狗、大鼠和小鼠的肝细胞中进行了试验。小鼠对胆盐转运抑制的敏感性低于其他物种。 In summary, a novel assay has been developed using hepatocytes in suspension from human and animal species that can be used to assess the potential for drugs and/or drug-derived metabolites to inhibit bile salt transport and/or formation activity. Drugs causing sDILI, except those by immune-mediated mechanism, are highly associated with potent inhibition of bile salt transport.
引用本文的药库数据
- 药物转运蛋白
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药物 转运体 种类 生物 药理作用 行动 西咪替丁 胆盐出口泵 蛋白质 人类 未知的抑制剂细节 克霉唑 胆盐出口泵 蛋白质 人类 未知的底物抑制剂细节 环孢霉素 胆盐出口泵 蛋白质 人类 未知的底物抑制剂细节 - 药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">
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药物 交互 整合药物之间
软件中的交互Atazanavir 脱氧胆酸 去氧胆酸可能增加阿他那韦的排泄率，这可能导致血清水平降低，并可能降低疗效。 Atazanavir 牛磺胆酸 牛磺胆酸可能增加阿他那韦的排泄率，这可能导致血清水平降低，并可能降低疗效。 阿替洛尔 地塞米松 地塞米松可能会增加阿替洛尔的排泄率，从而导致血清水平降低和潜在的疗效降低。 阿替洛尔 脱氧胆酸 去氧胆酸可能增加阿替洛尔的排泄率，从而导致血清水平降低和潜在的疗效降低。 阿替洛尔 牛磺胆酸 牛磺胆酸可能增加阿替洛尔的排泄率，从而导致血清水平降低和潜在的疗效降低。 阿替洛尔 醋酸地塞米松 醋酸地塞米松可能会增加阿替洛尔的排泄率，从而导致血清水平降低和潜在的疗效降低。 阿托伐他汀 脱氧胆酸 去氧胆酸可能增加阿托伐他汀的排泄率，从而导致血清水平降低，并可能降低疗效。 阿托伐他汀 牛磺胆酸 牛磺胆酸可能增加阿托伐他汀的排泄率，从而导致血清水平降低，并可能降低疗效。 阿托伐他汀 醋酸地塞米松 醋酸地塞米松可能增加阿托伐他汀的排泄率，从而导致血清水平降低，并可能降低疗效。 阿托品 地塞米松 地塞米松可能会增加阿托品的排泄率，从而导致血清水平降低，并可能降低疗效。
