40 kDa peg -干扰素α 2a及其个体位置异构体与受体IFNAR2胞外结构域结合的结构、动力学和热力学分析。

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dalluin C, Ross A, Huber W, Gerber P, Brugger D, Gsell B, Senn H

40 kDa peg -干扰素α 2a及其个体位置异构体与受体IFNAR2胞外结构域结合的结构、动力学和热力学分析。

生物偶联化学，2005 5 - 6;16(3):518-27。

PubMed ID

15898717 (PubMed视图

］

摘要

i型干扰素通过结合到由两个亚基IFNAR1和IFNAR2组成的常见细胞表面受体来发挥抗病毒和抗增殖活性。人类重组干扰素(2a) (IFNalpha(2a))是一种强效药物(Roferon-A)，用于治疗各种癌症和病毒性疾病，包括乙型/丙型肝炎感染。为了显著改善药物的药理特性，开发了IFNalpha(2a)的聚乙二醇化形式(PEGASYS)。这种40 kDa peg偶联的IFNalpha(2a) ((40)PEG-IFNalpha(2a))是由一个40 kDa支化peg -聚合物共价结合到IFNalpha(2a)的赖氨酸侧链上获得的。在这里，我们报告了(40)PEG-IFNalpha(2a)与受体IFNAR2结合的详细结构、动力学和热力学分析，以及分别在K31、K134、K131、K121、K164和K70位点修饰的分离位置异构体，并与未修饰的IFNalpha(2a)进行比较。我们使用表面等离子体共振技术进行的结合研究表明，聚乙二醇化并没有取消与受体的结合，而是显著降低了亲和力，这主要是由于缔合率的变化。通过对聚合物构象的自避免行走计算，对结合的建模和模拟支持了这一结果。可以建立结构参数与位置异构体结合的动力学和热力学参数之间的相关性。对于异构体- k31和-K164, peg -聚合物附附点位于结合界面附近，在焓驱动的结合过程中，异构体在150-520 nM范围内显示亲和力。与异构体- k134、-K131、-K121和-K70相比，聚乙二醇聚合物的连接距离较远，在熵驱动的结合过程中，异构体表现出更高的亲和力(32-76 nM)。 This study constitutes an essential collection of knowledge on which the interaction of (40)PEG-IFNalpha(2a) and its positional isomers with its cellular receptors can be better understood.

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
干扰素alfa-2a	干扰素α / β受体	蛋白质	人类	是的	不可用	细节
干扰素alfa-2a	干扰素α / β受体2	蛋白质	人类	是的	不可用	细节
干扰素alfa-n3	干扰素α / β受体	蛋白质	人类	是的	受体激动剂	细节
干扰素alfa-n3	干扰素α / β受体2	蛋白质	人类	是的	受体激动剂	细节
干扰素alfa-2a	干扰素α / β受体	蛋白质	人类	是的	受体激动剂	细节
干扰素alfa-2a	干扰素α / β受体2	蛋白质	人类	是的	受体激动剂	细节
干扰素alfa-2b	干扰素α / β受体	蛋白质	人类	是的	受体激动剂	细节
干扰素alfa-2b	干扰素α / β受体2	蛋白质	人类	是的	受体激动剂	细节