Ca(2+)拮抗剂药物抑制电压门控Ca(2+)通道的结构基础。

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Tang L, Gamal El-Din TM, Swanson TM, Pryde DC, Scheuer T, Zheng N, Catterall WA

Ca(2+)拮抗剂药物抑制电压门控Ca(2+)通道的结构基础。

《自然》2016年9月1日;537(7618):117-121。doi: 10.1038 / nature19102。Epub 2016年8月24日

PubMed ID

27556947 (PubMed视图

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摘要

钙(2+)拮抗剂广泛应用于心血管疾病的治疗。三种化学类药物与CaV1.2通道上的三个独立但变构相互作用的受体位点结合，这是心脏和血管平滑肌肌细胞中最突出的电压门控钙(2+)(CaV)通道类型。1,4-二氢吡啶主要用于治疗高血压和心绞痛，并被认为是电压依赖性钙(2+)通道激活的变构调节剂，而苯烷基胺和苯并噻唑类主要用于治疗心律失常，并被认为是物理堵塞孔。这些药物的不同结合、作用和治疗用途的结构基础仍然未知。在这里，我们介绍了药物与细菌同质四聚体模型CaV通道CaVAb结合的晶体学和功能分析，该结合被具有纳摩尔亲和力的二氢吡啶和苯烷基胺以状态依赖的方式抑制。氨氯地平和其他二氢吡啶的结合位点位于孔模块的外部，面向脂的表面，位于两个亚基的界面上。二氢吡啶结合变构诱导了选择性过滤器的不对称构象，其中部分脱水的Ca(2+)直接与一个亚基相互作用并堵塞孔。相反，苯烷基胺br -维拉帕米结合在选择性过滤器的胞内侧孔的中央腔，物理上阻断离子传导途径。基于结构的关键氨基酸残基突变证实了药物在这两个位点的结合。我们的研究结果确定了二氢吡啶和苯烷基胺在CaV通道上不同受体位点结合的结构基础，并为它们在心血管疾病中的基本作用机制和不同治疗用途提供了关键见解。

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
氨氯地平	电压依赖性l型钙通道亚基α - 1c	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节