双重S1PR1 / S1PR5药物BAF312 (Siponimod)变弱的髓鞘脱失organotypic片文化。

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奥沙利文C, Schubart,米尔AK, Dev KK

双重S1PR1 / S1PR5药物BAF312 (Siponimod)变弱的髓鞘脱失organotypic片文化。

J神经炎症。2016年2月8日13:31。doi: 10.1186 / s12974 - 016 - 0494 - x。

PubMed ID

26856814 (在PubMed

]

文摘

背景:BAF312 (Siponimod)是一个双磷酸sphingosine-1受体激动剂,S1PR1 S1PR5。这种药物正在进行临床试验的治疗继发性进行性多发性硬化症(MS)。在这里,我们调查的影响BAF312孤立的星形胶质细胞和小胶质细胞文化以及文化脱髓鞘的模型。方法:老鼠和人类星形胶质细胞治疗与S1PR调节器和活跃的水平改变,pAkt,和钙信号以及S1PR1内部化使用西方墨点法和细胞因子水平进行了研究,免疫化学、ELISA和共焦显微镜。Organotypic片文化准备10天大的老鼠和小脑的对待lysophosphatidylcholine (LPC)、吐根素和/或S1PR调节器,和髓鞘形成状态的变化测量髓磷脂碱性蛋白的荧光和神经丝h .结果:BAF312治疗人类和小鼠的星形胶质细胞激活活跃,pAKT和Ca(2 +)信号以及诱导S1PR1内化。值得注意的是,激活S1PR1增加活跃和pAKT鼠标星形胶质细胞虽然S1PR1和S1PR3同样活跃和pAKT人类星形胶质细胞增加,表明耦合S1PR1 S1PR3活跃和pAKT不同老鼠和人类的星形胶质细胞。我们也观察到,BAF312适度减脂多糖(LPS)——或TNFalpha / IL17-induced白细胞介素6的水平在星形胶质细胞和小胶质细胞细胞培养。在organotypic片文化中,BAF312 LPC-induced水平降低白细胞介素6、减毒LPC-mediated脱髓鞘。我们先前已经显示,有毒的脂质代谢产物吐根素诱导髓鞘脱失organotypic片文化中,在不改变细胞因子的水平,如白细胞介素6。重要的是,psychosine-induced脱髓鞘BAF312也减弱。 CONCLUSIONS: Overall, this study suggests that BAF312 can modulate glial cell function and attenuate demyelination, highlighting this drug as a further potential therapy in demyelinating disorders, beyond MS.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Siponimod	鞘氨醇1-phosphate受体5	蛋白质	人类	未知的	调制器	细节