通过胆汁酸缀合物增加阿昔洛韦口服生物利用度。

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Tolle-Sander S, Lentz KA, Maeda DY, Coop A, Polli JE

通过胆汁酸缀合物增加阿昔洛韦口服生物利用度。

Mol Pharm. 2004 1月12日;1(1):40-8。

PubMed ID

15832499 (PubMed视图

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摘要

这项工作的目的是设计一种阿昔洛韦前药，利用人根尖钠依赖性胆汁酸转运体(hASBT)，提高阿昔洛韦口服生物利用度。使用鹅去氧胆酸盐、去氧胆酸盐、胆酸盐和熊去氧胆酸盐，合成了四种阿昔洛韦的胆汁酸前药，其中阿昔洛韦通过缬氨酸连接物与胆汁酸缀合。通过抑制转染hASBT的COS-7细胞摄取牛磺胆酸盐(hASBT- cos)来确定前药对hASBT的亲和力。进一步对具有最高抑制亲和力的前药进行了体内外评价。前药无环鸟苷缬氨酸鹅去氧胆酸酯对hASBT的亲和力最高(Ki = 35 microM)，表明鹅去氧胆酸酯是对hASBT亲和力最大的游离胆汁酸。阿昔洛韦缬氨酸脱氧胆酸的亲和力与胆酸相似(Ki = 25 microM)。进一步的表征表明，酯酶催化阿昔洛韦从valylchenode-oxycholate中释放。相对于单独使用阿昔洛韦的细胞摄取研究，前药的细胞摄取导致hasst - cos细胞内阿昔洛韦的积累增加了16倍，表明前药的渗透特性增强。渗透率的提高是由于hasbt介导的吸收和被动渗透率的增加。钠存在时阿昔洛韦的吸收程度是钠不存在时被动前药吸收程度的1.4倍(p = 0.02)，表明hASBT对前药发生了易位。 The prodrug also exhibited an almost 12-fold enhanced passive permeability, relative to acyclovir's passive permeability. Oral administration of acyclovir valylchenodeoxycholate to rats resulted in a 2-fold increase in the bioavailability of acyclovir, compared to the bioavailability after administration of acyclovir alone. Results indicate that a bile acid prodrug strategy may be useful in improving the oral bioavailability of intestinal permeability-limited compounds.

引用本文的药物库数据

药物转运蛋白

药物	转运体	种类	生物	药理作用	行动
无环鸟苷	回肠钠/胆汁酸共转运蛋白	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
对比观察	回肠钠/胆汁酸共转运蛋白	蛋白质	人类	未知的	底物	细节