评估的作用重点在丙型肝炎病毒的易感性NS3/4A蛋白酶抑制剂的耐药性。

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评估的作用重点在丙型肝炎病毒的易感性NS3/4A蛋白酶抑制剂的耐药性。

ACS化学杂志。2013年7月19日,8 (7):1469 - 78。doi: 10.1021 / cb400100g。2013年5月1日Epub。

PubMed ID

23594083 (在PubMed

]

文摘

丙型肝炎病毒(HCV)感染了全世界估计有1.5亿人,主要原因是病毒性肝炎,肝硬化和肝癌。可用的抗病毒疗法,包括聚乙二醇干扰素,利巴韦林,丙肝病毒之一NS3/4A蛋白酶抑制剂telaprevir或boceprevir,一些患者是无效的,引起严重的副作用。更有力的NS3/4A蛋白酶抑制剂在临床开发,但这些药物的长期效果是受到抗药性的发展。在这里,我们调查的作用重点NS3/4A蛋白酶抑制剂的敏感性在asunaprevir耐药性,danoprevir, vaniprevir, mk - 5172,类似的核心结构,但不同的P2和macrocyclizations半个。线性和大环的类似物的药物设计、合成、测试和对野生型和耐药变异R155K, V36M / R155K A156T, D168A酶和抗病毒化验。大环的抑制剂通常更有效,但macrocycle保留活动至关重要的位置对耐药变异:P1-P3大环抑制剂不容易耐药比线性和P2-P4大环的类似物。此外,杂环一半在P2很大程度上决定了抑制剂的阻力,对耐药性,解旋酶域调制的程度。我们的研究表明,设计鲁棒变异耐药NS3/4A蛋白酶抑制剂,保留效力,抑制剂应结合P1-P3重点与灵活的最佳接触不变的P2根催化三分子的酶。

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Boceprevir	NS3/4A蛋白质	蛋白质	丙型肝炎病毒	是的	抑制剂	细节