Ponatinib (AP24534)是一种新型的有效抑制剂致癌RET突变体与甲状腺癌有关。

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De Falco V, Buonocore P, Muthu M, Torregrossa L, Basolo F, Billaud M, Gozgit JM, Carlomagno F,澳网M

Ponatinib (AP24534)是一种新型的有效抑制剂致癌RET突变体与甲状腺癌有关。

98年5月,中国性金属底座。2013 (5):E811-9。doi: 10.1210 / jc.2012 - 2672。Epub 2013年3月22日。

PubMed ID

23526464 (在PubMed

]

文摘

背景:RET基因酪氨酸激酶编码作为主导性改变癌基因在甲状腺癌等恶性肿瘤。Ponatinib (AP24534)是一种口服ATP-competitive酪氨酸激酶抑制剂在先进的临床实验白血病。目的:我们测试是否ponatinib抑制RET激酶和致癌活性。方法:Ponatinib活动研究的体外RET immunocomplex激酶试验和免疫印迹。人类TT的ponatinib对扩散的影响,MZ-CRC-1,和TPC-1甲状腺癌的细胞,港口内源性致癌RET等位基因和致癌的NIH3T3成纤维细胞转染RET突变体测定。TT Ponatinib活动在无胸腺的细胞异种移植肿瘤小鼠测定。结果:Ponatinib抑制immunopurified RET激酶在集成电路(5)(0)为25.8 nM(95%可信区间[CI] = 23.15 - -28.77海里)。它还抑制(集成电路(5)(0)= 33.9 nM;95% CI = 26.41 - -43.58海里)激酶活性的RET / V804M RET突变显示抗酪氨酸激酶抑制剂。Ponatinib钝化point-mutant磷酸化和重新安排RET-derived癌基因蛋白,RET-transformed成纤维细胞抑制增殖和RET突变甲状腺癌的细胞。 Finally, after 3 weeks of treatment with ponatinib (30 mg/kg/d), the volume of TT cell (medullary thyroid carcinoma) xenografts was reduced from 133 mm(3) to an unmeasurable size (difference = 133 mm(3), 95% CI = -83 to 349 mm(3)) (P < .001). Ponatinib-treated TT cell tumors displayed a reduction in the mitotic index, RET phosphorylation, and signaling. CONCLUSIONS: Ponatinib is a potent inhibitor of RET kinase and has promising preclinical activity in models of RET-driven medullary thyroid carcinoma.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Ponatinib	原癌基因Ret酪氨酸受体激酶受体	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节