不可逆src家族激酶抑制剂选择性靶向不同活性位点的亲核试剂。

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李建平，陈建平，陈建平

不可逆src家族激酶抑制剂选择性靶向不同活性位点的亲核试剂。

《化学学报》2012年12月19日;doi: 10.1021 / ja310659j。Epub 2012 12月4日。

PubMed ID

23190395 (PubMed视图

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摘要

src家族酪氨酸激酶在人类生理和疾病中起着关键作用，一些针对该家族成员的药物正在临床使用。这些药物似乎都不区分密切相关的激酶。然而，评估它们对活细胞内源性激酶的选择性仍然是一个重大挑战。在这里，我们报告了两个src定向化学探针的设计，每个探针由一个核苷支架和一个5'亲电试剂组成。A 5'-氟磺酰苯甲酸A(1)与保守的催化赖氨酸(Lys295)反应，在相关激酶之间几乎没有区别。相比之下，5'-乙烯基磺酸盐(2)与三种src家族和六种不相关激酶中发现的不保守的近端半胱氨酸(Cys277)反应。1和2都带有炔标记，并在完整细胞中有效地标记各自的内源性激酶靶点。使用1作为竞争性探针，我们确定了临床Bcr-Abl抑制剂ponatinib靶向src家族激酶的程度。值得注意的是，虽然ponatinib对内源性Fyn或Src几乎没有影响，但它有效地阻断了关键的t细胞激酶Lck。因此，探针1和2能够与活细胞中不同的激酶亚群进行竞争性分析。

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
Ponatinib	酪氨酸蛋白激酶Lck	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节