人udp -葡萄糖醛酸基转移酶(UGTs)立体选择性偶联oxazepam: S-oxazepam被UGT2B15葡萄糖醛酸化，R-oxazepam被UGT2B7和UGT1A9葡萄糖醛酸化。
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Court MH, Duan SX, Guillemette C, Journault K, Krishnaswamy S, Von Moltke LL, Greenblatt DJ
人udp -葡萄糖醛酸基转移酶(UGTs)立体选择性偶联oxazepam: S-oxazepam被UGT2B15葡萄糖醛酸化，R-oxazepam被UGT2B7和UGT1A9葡萄糖醛酸化。
《药物代谢处置》2002年11月30日(11):1257-65。
- PubMed ID
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12386133 (PubMed视图］
- 摘要
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(R,S)-Oxazepam是一种1,4-苯二氮卓类抗焦虑药物，主要由肝脏葡萄糖醛酸化作用代谢。在以前的研究中，s -恶西泮(但不是r -恶西泮)在人类中被显示出多态的葡萄糖醛酸化。本研究的目的是鉴定在人肝脏中介导R-和s -恶西潘葡萄糖醛酸化的udp -葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)亚型，以阐明这种药物代谢多态性的分子遗传基础为长期目标。对所有可用的重组UGT异构体进行了R-和s -恶西泮葡萄糖醛酸化活性筛选。然后在具有代表性的人肝微粒体(HLMs)和显示出显著活性的ugt中确定酶动力学参数。在评估的12种不同ugt中，只有UGT2B15显示显著的s -恶西泮葡萄糖醛酸化。此外，UGT2B15 (29-35 microM)的表观K(m)与HLMs (43-60 microM)的测定值相似。相反，r -恶西泮被UGT1A9和UGT2B7葡萄糖醛酸化。虽然HLMs (256-303 microM)的表观K(m)值与UGT2B7 (333 microM)最为相似，而UGT1A9 (12 microM)的内在间隙值比UGT2B7高10倍。一种常见的遗传变异导致UGT2B15蛋白85位的天冬氨酸(UGT2B15*1)或酪氨酸(UGT2B15*2)。 Microsomes from human embryonic kidney (HEK)-293 cells overexpressing UGT2B15*1 showed 5 times higher S-oxazepam glucuronidation activity than did UGT2B15*2 microsomes. Similar results were obtained for other substrates, including eugenol, naringenin, 4-methylumbelliferone, and androstane-3alpha-diol. In conclusion, S-oxazepam is stereoselectively glucuronidated by UGT2B15, whereas R-oxazepam is glucuronidated by multiple UGT isoforms. Allelic variation associated with the UGT2B15 gene may explain polymorphic S-oxazepam glucuronidation in humans.
引用本文的药物库数据
- 药物
- 药物酶
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药物 酶 种类 生物 药理作用 行动 去甲羟基安定 UDP-glucuronosyltransferase 1 - 9 蛋白质 人类 未知的底物细节 去甲羟基安定 UDP-glucuronosyltransferase 2去往b15 蛋白质 人类 未知的底物细节 去甲羟基安定 UDP-glucuronosyltransferase 2 b7 蛋白质 人类 未知的底物细节 - 药物反应
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反应 细节
