双氯芬酸新型活性代谢物的检测:通过芳烃氧化物介导cyp2c9生物活化的证据。
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闫震，李俊，Huebert N, Caldwell GW，杜勇，钟辉
双氯芬酸新型活性代谢物的检测:通过芳烃氧化物介导cyp2c9生物活化的证据。
《药物代谢处置》2005 Jun;33(6):706-13。doi: 10.1124 / dmd.104.003095。Epub 2005 3月11日。
- PubMed ID
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15764717 (PubMed视图］
- 摘要
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一种新的谷胱甘肽加合物(M4)被初步鉴定，可能是2'-羟基-3'-(谷胱甘肽- s -基)-单氯芬酸，使用液相色谱-串联质谱分析双氯芬酸与人肝微粒体的孵育。在大鼠或猴肝微粒体孵育中均未检测到相同的缀合物。在人肝微粒体中，CYP2C9特异性介导M4的形成，结果如下:1)cdna表达的CYP2C9催化M4的形成;2) cyp2c9选择性抑制剂磺苯唑抑制M4的形成;3)在一组人肝微粒体样品中，M4的产生与cyp2c9介导的甲苯丁酰胺4-羟化酶活性之间存在很强的相关性。M4的形成提示了双氯芬酸-2'，3'-氧化物这种新的活性中间体的存在。一个初步的途径表明，双氯芬酸被氧化为双氯芬酸-2'，3'-氧化物，与谷胱甘肽(GSH)反应，在C-3'位置形成硫醚共轭物，随后伴随氯的损失产生M4。此外，一种可能的机制导致双氯芬酸氧化物的形成被合理化:cyp2c9催化氧化在二氯苯环的C-3'位置形成阳离子sigma-络合物，随后导致双氯芬酸-3'，4'-氧化物和双氯芬酸-2'，3'-氧化物;前者转化为4'-羟基双氯芬酸作为主要代谢产物，可被GSH捕获生成4'-羟基-3'-谷胱甘肽- s -双氯芬酸(M2)，后者生成3'-羟基双氯芬酸，可被GSH捕获生成M4。这一机制与cyp2c9 -双氯芬酸配合物的结构建模一致，揭示了二氯苯环的C-3'和C-4'都与血红素基团相邻。
