在人源化肝脏TK-NOG嵌合小鼠中累积的人类代谢物和双氯芬酸的人类特异性谷胱甘肽缀合物的形成。
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神村H，伊藤S，野泽K，中村S，千和H，长冢S，黑沼M，大西Y，水水H, Ninomiya S
在人源化肝脏TK-NOG嵌合小鼠中累积的人类代谢物和双氯芬酸的人类特异性谷胱甘肽缀合物的形成。
药物代谢处置。2015 Mar;43(3):309-16。doi: 10.1124 / dmd.114.061689。Epub 2014年12月11日。
- PubMed ID
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25504502 (PubMed视图］
- 摘要
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3'-羟基-4'-甲氧基双氯芬酸(VI)是一种人类特异性代谢物，已知在重复给药双氯芬酸钠后在患者血浆中积累。双氯芬酸也产生谷胱甘肽缀合代谢物，其中一些是人类特有的。在本研究中，我们研究了这些代谢物是否可以在TK-NOG小鼠产生的人源嵌合小鼠中产生。单次口服双氯芬酸给人化小鼠后，血浆中不变的药物在0.25小时达到峰值，然后下降，半衰期(t1/2)为2.4小时。4'-羟基双氯芬酸(II)和3'-羟基双氯芬酸也在0.25小时达到峰值，在24小时内检测不到。然而，VI在8小时时达到峰值，t1/2为13小时时下降。当双氯芬酸每天给予1次时，VI的峰值和低谷水平在3天内达到平稳。使用II的研究表明，VI是通过II作为中间体生成的。六glutathione-conjugated报道中双氯芬酸的代谢产物,M1 (5-hydroxy-4 - (glutathion-S-yl)双氯芬酸)M6(2’- (glutathion-S-yl) monoclofenac),我们发现三个氯甲烷配合(M1, M2(4“-hydroxy-3”——(glutathion-S-yl)双氯芬酸),和M3 (5-hydroxy-6 - (glutathion-S-yl)双氯芬酸)),和一个monochlorinated共轭(M4(2“-hydroxy-3”——(glutathion-S-yl) monoclofenac)或M5(4“-hydroxy-2”——(glutathion-S-yl) monoclofenac)],胆汁的人性化嵌合体小鼠。M4和M5是位置异构体，之前曾报道过可能分别由氧化芳烃和醌亚胺型中间产物产生的人体特异性体外代谢物。 The biliary monochlorinated metabolite exhibited the same mass spectrum as those of M4 and M5, and we discuss whether this conjugate corresponded to M4 or M5. Overall, humanized TK-NOG chimeric mice were considered to be a functional tool for the study of drug metabolism of diclofenac in humans.
