人单剂量双硫仑给药后细胞色素P-450 2E1 (CYP2E1)抑制的持续时间和功能性CYP2E1酶半衰期的估计。

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Emery MG, Jubert C, Thummel KE, Kharasch ED

人单剂量双硫仑给药后细胞色素P-450 2E1 (CYP2E1)抑制的持续时间和功能性CYP2E1酶半衰期的估计。

中华药物学杂志1999年10月;291(1):213-9。

PubMed ID

10490907 (PubMed视图

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摘要

双硫仑(DSF)是一种基于机制的细胞色素P-450 2E1 (CYP2E1)抑制剂，导致CYP2E1蛋白和活性的丧失，这可能有助于预防CYP2E1介导的外源性毒性。然而，单次DSF剂量后的抑制持续时间是未知的。这项研究的目的是确定这一持续时间，以及CYP2E1在人体中的形成和降解率。采用口服氯唑嗪酮(CLZ)作为选择性CYP2E1体内探针。健康受试者接受CLZ治疗以确定基线CYP2E1活性(CLZ血浆清除率和6-羟基氯唑唑酮部分代谢清除率)。一周后，在睡前给予DSF (500mg口服)，并在第二天早上和DSF后3、6、8、10和13天给予CLZ。DSF末端代谢物，2-硫噻唑烷-4羧酸，也在每个24小时的尿液样本中测量。第一天CLZ清除率和6-羟基氯唑唑酮部分代谢清除率分别下降到基线值的10.2和5.5%，表明CYP2E1受到快速而深刻的抑制。CYP2E1活性在第3天恢复到对照组的一半，并在第8天恢复到基线值。假设CYP2E1在体内合成速率为11 +/- 5 nmol/h，降解半衰期为50 +/- 19 h，假设其为零级合成，一级降解。 Significant amounts of 2-thiothiazolidine-4 carboxylic acid were present only on day 1, suggesting that the return of in vivo CYP2E1 activity was not caused by inhibitor washout, but by enzyme resynthesis. Results regarding CYP2E1 disposition may be useful for modeling the effects of CYP2E1 inducers and inhibitors. For prevention of CYP2E1-mediated bioactivation, depending on protoxicant disposition, a second DSF dose might be necessary to completely prevent toxicity.

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