新型酸性鞘磷脂酶功能抑制剂的鉴定。
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Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Muhle C, Terfloth L, Groemer TW, Spitzer GM, Liedl KR, Gulbins E, Tripal P
新型酸性鞘磷脂酶功能抑制剂的鉴定。
公共科学学报，2011;6(8):e23852。doi: 10.1371 / journal.pone.0023852。Epub 2011年8月31日。
- PubMed ID
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21909365 (PubMed视图］
- 摘要
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我们描述了27个药物样小分子的一个迄今未知的特征，即对酸性鞘磷脂酶(ASM)的功能抑制。因此，这些实体被命名为FIASMAs(酸性鞘磷脂酶功能抑制剂)，可以潜在地用于治疗与ASM活性增强相关的疾病，如阿尔茨海默病，重度抑郁症，放疗和化疗诱导的细胞凋亡和内毒素休克综合征。在10 microM药物浓度下测定的ASM剩余活性呈双峰分布;因此，所测药物可分为抑制活性较低和较高的两组。所有的FIASMAs都具有明显的亲脂性和弱碱性的物理化学性质。Tanimoto系数的分级聚类结果显示，不同化学支架的药物之间均发生FIASMAs。此外，FIASMAs比不影响ASM的化合物更频繁地违反Lipinski's rule of- five。ASM的抑制似乎与通过血脑屏障的良好渗透性有关。在目前的研究中，我们通过使用基于随机森林的二元分类学习器开发了一种新的结构-性质-活动关系。虚拟筛选显示，在768种天然产物化合物中，只有6种(0.78%)具有抑制ASM的功能，而在2028种已批准用于人类医疗的药物中，有135种(6.66%)具有这种抑制活性。