细胞色素P450同功酶在代谢中的作用(6)-benzylguanine:阿达卡巴嗪激活的影响。

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我长L,多兰

细胞色素P450同功酶在代谢中的作用(6)-benzylguanine:阿达卡巴嗪激活的影响。

癌症研究杂志2001;12月7 (12):4239 - 44。

PubMed ID

11751525 (在PubMed

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O (6) -Benzylguanine (BG) DNA修复蛋白有效灭活O (6) -alkylguanine-DNA alkyltransferase并提高烷基化剂的有效性,如1、二(2-chloroethyl) 1-nitrosourea temozolomide,在体外和体内。BG目前在临床试验中与1,3 -二(2-chloroethyl) 1-nitrosourea temozolomide。临床数据表明,BG的敏感性提高细胞5 - [3-methyl-triazen-1-yl] -imidazole-4-carboxamide,活动中间的达卡巴嗪(DTIC),使组合BG + DTIC吸引额外的临床开发。DTIC需要新陈代谢,细胞色素P450 (CYP450)亚型1 a1, a2,和2 e1形成两个活性N-demethylated代谢物,5 - [3-hydroxy-methyl-3-methyl-triazen-1-yl] -imidazole-4-carboxamide和5 - [3-methyl-triazen-1-yl] -imidazole-4-carboxamide,最终形成一个使甲基化物种负责其细胞毒性。本研究的目的是审查的角色CYP450 1 a1和a2的代谢与DTIC BG和识别可能的药物之间的相互作用。我们的数据表明,CYP450亚型1 a1和a2都主要负责BG氧化O (6) -benzyl-8-oxoguanine (8-oxoBG)和额外的debenzylation 8-oxoguanine。BG氧化的催化效率低是16倍比CYP1A2 CYP1A1;然而,催化效率8-oxoBG debenzylation比CYP1A2 CYP1A1的11倍。此外,BG抑制CYP1A1和1 a2催化转化DTIC主动使甲基化的物种。8-OxoBG也抑制DTIC转换成主动使甲基化的物种,但在一个小得多的程度上。 The concentrations of BG required to inhibit 50% of DTIC N-demethylation were 2.8, 0.13, and 3.8 microM in human liver microsomes, baculovirus overexpressed CYP1A1, and CYP1A2, respectively. Our results suggest that treating patients with BG as a means to enhance the effectiveness of DTIC is unlikely to result in a therapeutic benefit as a result of inhibition of the enzymes responsible for conversion of DTIC to its active methylating species.

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