三唑仑底物抑制:竞争的证据heme-bound内活性氧CYP3A4活性部位。

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施拉格ML, Wienkers LC

三唑仑底物抑制:竞争的证据heme-bound内活性氧CYP3A4活性部位。

药物金属底座Dispos。2001年1月,29 (1):70 - 5。

PubMed ID

11124232 (在PubMed

]

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在人类肝微粒体、三唑仑主要由CYP3A4代谢形成两个代谢物,1 ' -hydroxytriazolam (1 'ohtz)和4-hydroxytriazolam (4 ohtz)。1 'ohtz形成的速度被发现减少三唑仑浓度较高(> 200 microM),表明“底物抑制”。Coincubation [(14) C]三唑仑的正宗的代谢物标准1 'ohtz或4 ohtz 30 microM没有显著的抑制率[(14)C] 1 'ohtz形成。次生化合物对三唑仑氧化的影响显示特定于产品的,生产根据三唑仑代谢物激活或抑制监控。当人类肝脏微粒体与外源性补充人体细胞色素b(5),观察到,底物抑制是减毒和由此产生的增加1 'ohtz形成,相对于控制(nonsupplemented)孵化项目,与减少'ohtz ohtz 4比1。相反,当辅因子(例如,100 microM NADPH)率限制,代谢物比率(4 ohtz / 1 'ohtz)显著增加整个基质浓度范围(0.5 -1000 microM)。来解释这些动态观察,two-site绑定模型提出了三唑仑假设来绑定在CYP3A4活性部位在空间不同的取向,这可能会导致形成的1的-hydroxytriazolam或4-hydroxytriazolam。微分抑制/激活是符合这个two-site模型和底物抑制是假设产生活性氧的两个网站之间的竞争。

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
三唑仑	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	未知的	底物	细节