异烟肼通过CYP2A6失活机制介导依非韦伦和抗结核药物治疗之间CYP2B6*6基因型依赖的相互作用。

文章的细节

引用

复制到剪贴板

Court MH, Almutairi FE, Greenblatt DJ, Hazarika S, Sheng H, Klein K, Zanger UM, Bourgea J, Patten CJ, Kwara A

异烟肼通过CYP2A6失活机制介导依非韦伦和抗结核药物治疗之间CYP2B6*6基因型依赖的相互作用。

《Chemother》2014 july;58(7):4145-52。doi: 10.1128 / AAC.02532-14。Epub 2014 5月12日。

PubMed ID

24820076 (PubMed视图

］

摘要

依非韦伦常用来治疗人类免疫缺陷病毒和结核病合并感染的患者。先前的临床研究观察到，CYP2B6*6/*6基因型患者(但没有CYP2B6*1/*1基因型患者)在与常用的四药抗结核治疗联合使用时，依非韦伦的血药浓度出现了反常的升高。本研究试图阐明这种基因型依赖性药物-药物相互作用的机制。体外研究确定一种或多种抗结核药物(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺或乙胺丁醇)是否能有效抑制CYP2B6引起的依非韦伦8-羟基化或CYP2A6引起的依非韦伦7-羟基化，这是清除依非韦伦的主要机制。使用基因分型的人肝微粒体(HLMs)和重组CYP2A6、CYP2B6.1和CYP2B6.6酶测定抗结核药物抑制的时间和浓度依赖动力学。虽然在10倍临床血浆浓度下评估的抗结核药物均未发现HLMs对依非韦伦8-羟基化的抑制作用，但利福平(表观抑制常数[Ki] = 368 muM)和吡嗪酰胺(Ki = 637 muM)对依非韦伦7-羟基化的抑制作用均相对较弱。重要的是，异烟肼表现出对两种HLMs中依非韦伦7-羟基化的强时间依赖性抑制作用(半最大失活所需抑制剂浓度[KI] = 30 muM;最大失活速率常数[kinact] = 0.023 min(-1))和重组CYP2A6 (KI = 15 muM;Kinact = 0.024 min(-1))，也形成了符合机制抑制的代谢物中间复合物。使用重组酶或CYP2B6*6基因型HLMs的任何抗结核药物都不能证明CYP2B6.6等位酶的选择性抑制。 In conclusion, the results of this study identify isoniazid as the most likely perpetrator of this clinically important drug-drug interaction through mechanism-based inactivation of CYP2A6.

引用本文的药物库数据

药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
异烟肼	细胞色素P450 2A6	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节