证据的介入N-methylthiourea,环解理代谢物,在甲巯基咪唑在glutathione-depleted小鼠的肝毒性:structure-toxicity和代谢研究。
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弘水谷T,吉田K,村上M, Shirai M, Kawazoe年代
证据的介入N-methylthiourea,环解理代谢物,在甲巯基咪唑在glutathione-depleted小鼠的肝毒性:structure-toxicity和代谢研究。
化学Res Toxicol。2000年3月,13 (3):170 - 6。
- PubMed ID
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10725113 (在PubMed]
- 文摘
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在老鼠身上耗尽的谷胱甘肽治疗buthionine sulfoximine (BSO)、甲硫咪唑(2-mercapto-1-methylimidazole MMI)导致肝损伤的特点是小叶中心的坏死的肝细胞和增加血清丙氨酸转氨酶(盐)的活动。MMI需要代谢活化P450单氧酶和flavin-containing单氧酶(FMO)之前产生肝毒性。MMI及其类似物的检查增加盐对老鼠的活动能力。饱和的c - 4、5双键在MMI导致肝毒性的完全丧失。同样,c - 4环的苯核融合,5个双键,形成2-mercapto-1-methylbenzimidazole,废除了有毒的效力。至于MMI 2-mercapto-1 4、5-trimethylimidazole 2-mercapto-1-methyl-4, 5-di-n-propylimidazole,毒效减少和增加的4 - 5-alkyl取代基。此外,硫醇基的甲基化MMI完全降低了毒性。这些结构性需求和已知的thiono-sulfur毒性化合物让我们假设MMI进行环氧化作用的c - 4, 5双键P450酶,水解后,生成的环氧化物会分解形成N-methylthiourea,近似毒物。之前N-methylthiourea会产生毒性,它将进一步biotransformed主要由FMO S-oxidized代谢物。提供的证据支持这一假设是事实N-methylthiourea和乙二醛作为附带的片段被当成老鼠尿代谢物接受MMI和N-methylthiourea造成盐活动显著增加对结合BSO老鼠注射。
