活性部位Druggability "和广谱的抑制剂的发现。
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Torelli新泽西,艾克塔,DeFrees K, Jaishankar P,彭伯顿OA,张X,约翰逊C, Renslo AR,陈Y
活性部位Druggability "和广谱的抑制剂的发现。
ACS感染说。2019年6月14日,5 (6):1013 - 1021。doi: 10.1021 / acsinfecdis.9b00052。Epub 2019年4月15日。
- PubMed ID
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30942078 (在PubMed]
- 文摘
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丝氨酸和metallo-carbapenemases是一个严重的健康问题由于其水解能力几乎所有beta-lactam抗生素。然而,他们独特的广谱基质的分子基础概要了解甚少,特别是对丝氨酸",比如KPC-2。使用基质和新发现的小分子,我们比较了配体绑定属性的KPC-2 noncarbapenemase CTX-M-14,这两个类高度相似的beta-lactamases活跃网站。值得注意的是,与CTX-M-14相比,KPC-2更强有力地抑制水解beta-lactam产品(产物抑制),以及一系列的小说tetrazole-based抑制剂对CTX-M-14选择从分子对接。一起复杂的晶体结构,这些数据表明,KPC-2活性部位有一个增强的能力,形成良好的互动与基板和小分子配体由于其增加疏水性和灵活性。这些属性在metallo-carbapenemases更加明显,如ndm - 1,这也抑制了一些小说的四唑化合物,包括一个显示可比性低妈妈亲和力KPC-2和ndm - 1。我们的研究结果表明,"活动带来的进化优势生产商通过广泛beta-lactam底物范围也是机械的致命弱点,可以利用的新抑制剂的发现。复杂的结构展示,第一次,如何改造共价抑制剂同时丝氨酸和metallo-carbapenemases目标。尽管当前的化合物的相对温和的活动,这些研究还表明,水解产品和tetrazole-based是否可以提供宝贵的起点对"广谱抑制剂的发现。