引入一个甲基限制Pyrido代谢[3、4 - d]嘧啶单极纺锤体1 (MPS1)抑制剂,使1期临床的发现候选人N (2) - (2-Ethoxy-4 - (h - 4-methyl-4 2 4-triazol-3-yl)苯基)6-methyl - N (8) -neopentylpyrido [3、4 - d] pyrimidine-2 8-diamine (BOS172722)。

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伍德沃德HL Innocenti P,张KJ,海耶斯,罗伯茨J,亨利,费萨尔,麦GW,盒子G,韦斯特伍德IM,克罗宁N,卡特M,瓦伦蒂M,德还布兰登,O 'Fee L,萨维尔H,施密特J,伯克R, Broccatelli F,范·蒙特福特那么使用RLM,雷诺现象FI,艾克尔斯SA Linardopoulos年代,布拉格J, Hoelder年代

引入一个甲基限制Pyrido代谢[3、4 - d]嘧啶单极纺锤体1 (MPS1)抑制剂,使1期临床的发现候选人N (2) - (2-Ethoxy-4 - (h - 4-methyl-4 2 4-triazol-3-yl)苯基)6-methyl - N (8) -neopentylpyrido [3、4 - d] pyrimidine-2 8-diamine (BOS172722)。

J地中海化学。2018年9月27日,61 (18):8226 - 8240。doi: 10.1021 / acs.jmedchem.8b00690。Epub 2018 9月10。

PubMed ID
30199249 (在PubMed
]
文摘

单极纺锤体1 (MPS1)占据着核心作用在有丝分裂纺锤体组装的主要组件之一检查站。癌症MPS1激酶是一个有吸引力的目标,在此,我们报告的发现BOS172722临床候选人。我们工作的起点是一系列pyrido [3、4 - d]嘧啶证明优秀的效力和激酶抑制剂选择性但遭受快速周转的人类肝脏微粒体(高)。优化高稳定性证明是具有挑战性的,因为它是不可能确定一个一致的代谢和降低亲油性的证明是不成功的。克服这个问题的关键是发现引入一个甲基的6-position pyrido [3、4 - d]嘧啶核心显著提高高稳定性。遇到了ID的研究表明,在遥远的苯胺甲基抑制代谢部分的分子,可能通过阻断P450公认的首选药效团。这项工作最终导致BOS172722的发现为1期临床候选人。

DrugBank数据引用了这篇文章

药物
药物靶点
药物 目标 类 生物 药理作用 行动
BOS172722 双特异性蛋白激酶TTK 蛋白质 人类
是的
抑制剂
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