无副作用的凝血酶抑制剂肝素模拟药的合成。
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Petitou M, Herault JP, Bernat A, Driguez PA, Duchaussoy P, Lormeau JC, Herbert JM
无副作用的凝血酶抑制剂肝素模拟药的合成。
自然科学。1999年4月1日;398(6726):417-22。
- PubMed ID
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10201371 (PubMed视图］
- 摘要
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药理活性化合物的不良副作用通常可以通过结构改造来消除。但多糖肝素复杂的异质结构限制了这种方法的碎片化，导致低分子质量的肝素制剂耐受性稍好。尽管有这种改善，肝素诱导的血小板减少症(HIT)，与血小板因子4 (PF4)相互作用有关，在较小程度上，出血，仍然是肝素治疗的显著副作用。低聚糖化学的突破使得肝素五糖抗凝血酶结合位点的全合成成为可能。这种五糖代表了一个潜在的抗血栓药物的新家族，没有凝血酶抑制特性，并且没有与血液和血管成分的不希望的相互作用。为了获得更有效和耐受良好的抗血栓药物，我们希望合成能够抑制凝血酶的肝素模拟药，即长寡糖。就像凝血酶抑制一样，不受欢迎的相互作用与分子的电荷和大小直接相关，所以我们必须设计能够区分凝血酶和其他蛋白质的结构，特别是PF4。在这里，我们描述了使用多步聚合合成来获得满足这些要求的硫酸低聚糖。