VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor在囊性纤维化患者和一个或两个Phe508del等位基因。
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Keating D, Marigowda G, Burr L, Daines C, Mall MA, McKone EF, Ramsey BW, Rowe SM, Sass LA, Tullis E, McKee CM, Moskowitz SM, Robertson S, Savage J, Simard C, Van Goor F, Waltz D, Xuan F, Young T, Taylor-Cousar JL
VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor在囊性纤维化患者和一个或两个Phe508del等位基因。
中华医学杂志。2018年10月25日;379(17):1612-1620。doi: 10.1056 / NEJMoa1807120。Epub 2018 10月18日。
- PubMed ID
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30334692 (PubMed视图］
- 摘要
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背景:VX-445是新一代囊性纤维化跨膜电导调节(CFTR)校正器，设计用于在囊性纤维化患者使用tezacaftor和ivacaftor (VX-445-tezacaftor-ivacaftor)时恢复Phe508del CFTR蛋白功能。方法:我们评估了vx -445-tezacaft -ivacaftor对人支气管上皮细胞中Phe508del CFTR蛋白加工、转运和氯离子转运的影响。在体外活性的基础上，进行了一项随机、安慰剂对照、双盲、剂量范围的2期试验，以评估口服vx -445-tezacaftor在Phe508del CFTR突变和最小功能突变(Phe508del- mf)杂合子患者和tezacaftor-ivacaftor混合后Phe508del CFTR突变(Phe508del-Phe508del)纯合子患者中的疗效。主要终点是安全性和预测的1秒用力呼气量(FEV1)百分比从基线的绝对变化。结果:在体外实验中，vx -445-tezacaft -ivacaftor显著改善了Phe508del CFTR蛋白的加工、转运和氯离子的转运，其程度高于上述任何两种药物的双重组合。在囊性纤维化患者中，VX-445-tezacaftor-ivacaftor具有可接受的安全性和副作用。大多数不良事件为轻度或中度。治疗还导致Phe508del-MF组预测FEV1增加13.8个百分点(P<0.001)。在已经接受tezacaft -ivacaftor治疗的Phe508del-Phe508del组患者中，VX-445的加入导致预测FEV1的百分比增加11.0个点(P<0.001)。在两组中，汗液氯化物浓度均有所下降，囊性纤维化问卷修订版呼吸域评分也有所改善。 CONCLUSIONS: The use of VX-445-tezacaftor-ivacaftor to target Phe508del CFTR protein resulted in increased CFTR function in vitro and translated to improvements in patients with cystic fibrosis with one or two Phe508del alleles. This approach has the potential to treat the underlying cause of cystic fibrosis in approximately 90% of patients. (Funded by Vertex Pharmaceuticals; VX16-445-001 ClinicalTrials.gov number, NCT03227471 ; and EudraCT number, 2017-000797-11 .).
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