临床前开发的皮下ALAS1 RNAi疗法治疗肝卟啉症使用循环RNA量化。

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甘陈一,Liebow Yasuda M, L, Racie T,麦尔M, Kuchimanchi年代,福斯特D, Milstein年代,斯K, Sehgal, Manoharan M,迈耶斯R,菲茨杰拉德K,西蒙,Desnick RJ, Querbes W

临床前开发的皮下ALAS1 RNAi疗法治疗肝卟啉症使用循环RNA量化。

摩尔核酸。2015年11月3;4:e263。doi: 10.1038 / mtna.2015.36。

PubMed ID

26528940 (在PubMed

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文摘

急性肝卟啉症遗传性酶缺陷所致的血红素生物合成途径。感应的第一个酶5-aminolevulinic酸合酶1 (ALAS1)触发如禁食或药物暴露可导致神经毒素积累血红素中间体,引起疾病的症状。我们已经表明,肝ALAS1沉默使用siRNA脂质纳米颗粒有效地预防和治疗诱导攻击在急性间歇性卟啉病的小鼠模型。在此,我们报告ALN-AS1的发展,试验性GalNAc-conjugated RNAi针对ALAS1治疗。在推进ALN-AS1病人的一个挑战是无法检测肝脏ALAS1 mRNA在缺乏肝活检。我们描述一个微创循环细胞外RNA检测化验监测RNAi药物血清和尿液的活动。惊人的相关性观察ALAS1 mRNA在肝脏、血清、尿液在啮齿动物和非人灵长类动物ALN-AS1治疗后(额定马力)。此外,在donor-matched人类尿液和血清,我们将演示ALAS1显著对应的水平,最小interday化验可变性,低interpatient可变性串行样本集合,并且能够区分健康志愿者和卟啉症患者诱导ALAS1水平。集体数据突出的潜在效用试验在临床ALN-AS1发展和扩大我们的理解的急性肝卟啉症疾病病理生理学。

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Givosiran