达鲁胺的药物-药物相互作用潜力:体外和临床研究。

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引用

Zurth C, Koskinen M, Fricke R, Prien O, Korjamo T, Graudenz K, Denner K, Bairlein M, von Buhler CJ, Wilkinson G, Gieschen H

达鲁胺的药物-药物相互作用潜力:体外和临床研究。

中国医药杂志。2019年12月;44(6):747-759。doi: 10.1007 / s13318 - 019 - 00577 - 5。

PubMed ID
31571146 (PubMed视图
摘要

背景和目的:Darolutamide是一种新型雄激素受体(AR)拮抗剂,被批准用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)。因此,在非临床和临床研究中研究了达鲁他胺的药物-药物相互作用(DDI)潜力。方法:进行体外研究以确定darolutamide作为细胞色素P450 (CYP)异构体的底物、诱导剂或抑制剂、其他代谢酶和药物转运体的潜力。在健康志愿者中进行的I期药物相互作用研究评估了联合给予利福平[CYP3A4和p -糖蛋白(P-gp)诱导剂]和伊曲康唑[CYP3A4, P-gp和乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)抑制剂]对达鲁他胺药代动力学的影响。另外两项I期研究评估了联合口服达鲁他胺对咪达唑仑(敏感CYP3A4底物)和达比加群酯(P-gp底物)药代动力学的影响,以及联合口服瑞舒伐他汀(BCRP底物、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1、OATP1B3和有机阴离子转运体(OAT)3)药代动力学的影响。结果:在体外,达鲁他胺主要通过CYP3A4催化的氧化生物转化代谢,并被确定为P-gp和BCRP的底物。darolutamide在体外实验中,9种CYP异构体的酶活性未被抑制或轻微被抑制,且等级顺序和机制静态评估表明,通过CYP抑制发生临床相关ddi的风险非常低。在体外,达鲁他胺未表现出相关的CYP1A2或CYP2B6活性诱导。体外观察到BCRP-, P-gp-, OAT3-, MATE1-, MATE2-K-, OATP1B1-和oatp1b3介导的转运受到抑制。I期数据显示,与伊曲康唑合用的达鲁他胺暴露增加1.75倍,与利福平合用的达鲁他胺暴露减少72%。 Co-administration of darolutamide with CYP3A4/P-gp substrates showed no effect or only minor effects. Rosuvastatin exposure increased 5.2-fold with darolutamide because of BCRP and probably also OATPB1/OATPB3 inhibition. CONCLUSIONS: Darolutamide has a low potential for clinically relevant DDIs with drugs that are substrates for CYP or P-gp; increased exposure of BCRP and probably OATP substrates was the main interaction of note.

引用本文的药物库数据

药物酶
药物 种类 生物 药理作用 行动
Darolutamide 细胞色素P450 3A4 蛋白质 人类
未知的
底物
细节
药物转运蛋白
药物 转运体 种类 生物 药理作用 行动
Darolutamide atp结合盒亚家族G成员2 蛋白质 人类
未知的
底物
抑制剂
细节
Darolutamide 22 - 1 蛋白质 人类
未知的
底物
细节
Darolutamide 溶质载体有机阴离子转运体家族成员1B1 蛋白质 人类
未知的
抑制剂
细节
Darolutamide 溶质载体有机阴离子转运体家族成员1B3 蛋白质 人类
未知的
抑制剂
细节