达鲁胺的药物-药物相互作用潜力:体外和临床研究。
文章的细节
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引用
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Zurth C, Koskinen M, Fricke R, Prien O, Korjamo T, Graudenz K, Denner K, Bairlein M, von Buhler CJ, Wilkinson G, Gieschen H
达鲁胺的药物-药物相互作用潜力:体外和临床研究。
中国医药杂志。2019年12月;44(6):747-759。doi: 10.1007 / s13318 - 019 - 00577 - 5。
- PubMed ID
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31571146 (PubMed视图]
- 摘要
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背景和目的:Darolutamide是一种新型雄激素受体(AR)拮抗剂,被批准用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)。因此,在非临床和临床研究中研究了达鲁他胺的药物-药物相互作用(DDI)潜力。方法:进行体外研究以确定darolutamide作为细胞色素P450 (CYP)异构体的底物、诱导剂或抑制剂、其他代谢酶和药物转运体的潜力。在健康志愿者中进行的I期药物相互作用研究评估了联合给予利福平[CYP3A4和p -糖蛋白(P-gp)诱导剂]和伊曲康唑[CYP3A4, P-gp和乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)抑制剂]对达鲁他胺药代动力学的影响。另外两项I期研究评估了联合口服达鲁他胺对咪达唑仑(敏感CYP3A4底物)和达比加群酯(P-gp底物)药代动力学的影响,以及联合口服瑞舒伐他汀(BCRP底物、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1、OATP1B3和有机阴离子转运体(OAT)3)药代动力学的影响。结果:在体外,达鲁他胺主要通过CYP3A4催化的氧化生物转化代谢,并被确定为P-gp和BCRP的底物。darolutamide在体外实验中,9种CYP异构体的酶活性未被抑制或轻微被抑制,且等级顺序和机制静态评估表明,通过CYP抑制发生临床相关ddi的风险非常低。在体外,达鲁他胺未表现出相关的CYP1A2或CYP2B6活性诱导。体外观察到BCRP-, P-gp-, OAT3-, MATE1-, MATE2-K-, OATP1B1-和oatp1b3介导的转运受到抑制。I期数据显示,与伊曲康唑合用的达鲁他胺暴露增加1.75倍,与利福平合用的达鲁他胺暴露减少72%。 Co-administration of darolutamide with CYP3A4/P-gp substrates showed no effect or only minor effects. Rosuvastatin exposure increased 5.2-fold with darolutamide because of BCRP and probably also OATPB1/OATPB3 inhibition. CONCLUSIONS: Darolutamide has a low potential for clinically relevant DDIs with drugs that are substrates for CYP or P-gp; increased exposure of BCRP and probably OATP substrates was the main interaction of note.
引用本文的药物库数据
- 药物酶
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药物 酶 种类 生物 药理作用 行动 Darolutamide 细胞色素P450 3A4 蛋白质 人类 未知的底物细节 - 药物转运蛋白
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药物 转运体 种类 生物 药理作用 行动 Darolutamide atp结合盒亚家族G成员2 蛋白质 人类 未知的底物抑制剂细节 Darolutamide 22 - 1 蛋白质 人类 未知的底物细节 Darolutamide 溶质载体有机阴离子转运体家族成员1B1 蛋白质 人类 未知的抑制剂细节 Darolutamide 溶质载体有机阴离子转运体家族成员1B3 蛋白质 人类 未知的抑制剂细节