一种有效的新型抗疟化合物JPC-3210抗恶性疟原虫作用模式的多组学特征
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Birrell GW, Challis MP, De Paoli A, Anderson D, Devine SM, Heffernan GD, Jacobus DP, Edstein MD, Siddiqui G, Creek DJ
一种有效的新型抗疟化合物JPC-3210抗恶性疟原虫作用模式的多组学特征
Mol Cell蛋白质组学。2019年12月13日。pii: RA119.001797。doi: 10.1074 / mcp.RA119.001797。
- PubMed ID
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31836637 (PubMed视图]
- 摘要
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对一线青蒿素联合疗法的抗疟药物耐药性日益增加，迫切需要新的抗疟药物，最好是具有新的作用方式。最近开发的2-氨基甲基苯酚JPC-3210 (MMV 892646)是一种红细胞分裂剂，具有有效的体外抗多药耐药恶性疟原虫抗疟活性，低细胞毒性，有效的体内抗小鼠疟疾功效，良好的临床前药代动力学，包括较长的血浆消除半衰期。为了研究JPC-3210对恶性疟原虫感染红细胞生化途径的影响，我们采用了基于高分辨率轨道阱质谱结合生化方法的“多组学”工作流程。代谢组学、肽组学和血红蛋白分离分析显示，暴露于JPC-3210后，血红蛋白代谢受到干扰。代谢组学数据显示短血红蛋白衍生肽的特异性消耗，肽组学分析显示长血红蛋白衍生肽的消耗，血红蛋白分离分析显示血红蛋白，血红素和血色素水平降低。为了进一步阐明抑制血红蛋白代谢的机制，我们在体外进行了β -血红蛋白聚合实验，结果表明JPC-3210是β -血红蛋白聚合的中间抑制剂，其效力比喹啉类抗疟药(如氯喹和甲氟喹)低约10倍。此外，定量蛋白质组学分析表明，与其他已知抗疟药相比，JPC-3210治疗产生了独特的蛋白质组学特征。虽然JPC-3210在代谢组学和蛋白质组学分析中与甲氟喹密切相关，但JPC-3210的一个关键区别特征是参与翻译调节的寄生虫蛋白显著富集。这些研究表明，JPC-3210的作用模式包括抑制血红蛋白消化途径和提高蛋白质翻译调节因子。重要的是，与其他喹诺酮类药物相比，JPC-3210表现出快速的寄生虫杀灭动力学，这表明JPC-3210作为一种潜在的长效疟疾治疗药物值得进一步研究。
引用这篇文章的药物银行数据
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