衬底接触的分子机制和免疫抑制剂抑制磷酸酶。

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Grigoriu S, R键,陈Cossio P,是的,N,悍马G,页面R, Cyert女士,Peti W

衬底接触的分子机制和免疫抑制剂抑制磷酸酶。

公共科学图书馆杂志。2013;11 (2):e1001492。doi: 10.1371 / journal.pbio.1001492。Epub 2013年2月26日。

PubMed ID

23468591 (在PubMed

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文摘

对丝氨酸/苏氨酸磷酸酶脱去磷酸目标特异性高,然而phosphosite识别的结构和序列决定因素知之甚少。钙调磷酸酶(CN)是一种守恒的Ca (2 +) / calmodulin-dependent对丝氨酸/苏氨酸磷酸酶和免疫抑制剂的目标,吸收FK506和环孢菌素(CSA)。调查CN底物识别我们使用x射线晶体学,生物化学、建模、和体内实验研究A238L CN的病毒蛋白抑制剂。我们表明,A238L竞争性抑制CN通过占据一个重要的底物识别网站,而催化中心完全可访问。批判性,1.7 A238L-CN复杂的结构揭示了CN如何识别残留在A238L类似于衬底的主题,“LxVP。”The structure enabled modeling of a peptide substrate bound to CN, which predicts substrate interactions beyond the catalytic center. Finally, this study establishes that "LxVP" sequences and immunosuppressants bind to the identical site on CN. Thus, FK506, CSA, and A238L all prevent "LxVP"-mediated substrate recognition by CN, highlighting the importance of this interaction for substrate dephosphorylation. Collectively, this work presents the first integrated structural model for substrate selection and dephosphorylation by CN and lays the groundwork for structure-based development of new CN inhibitors.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
环孢霉素	钙调磷酸酶B亚基2型	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节