选择性抑制EZH2的出口加工区- 6438导致强力的抗肿瘤活性EZH2-mutant非霍奇金淋巴瘤。

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克努森SK,【年代,Minoshima Y, Warholic NM,黄KC,肖Y, Kadowaki T,上杉M,“库兹涅佐夫”G, Kumar N, Wigle TJ,克劳斯CR、艾蓝CJ, Raimondi,新泽西,史密斯JJ, Porter-Scott M, Chesworth R,梅奥MP,科普兰RA, Richon VM, Uenaka T波洛克RM,王桂萍千瓦,横井,Keilhack H

选择性抑制EZH2的出口加工区- 6438导致强力的抗肿瘤活性EZH2-mutant非霍奇金淋巴瘤。

摩尔癌症其他。2014年4月,13 (4):842 - 54。doi: 10.1158 / 1535 - 7163. - mct - 13 - 0773。Epub 2014年2月21日。

PubMed ID

24563539 (在PubMed

]

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组蛋白甲基转移酶的催化域内突变EZH2已确定在非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的子集。这些基因改变假设赋予一个致癌依赖EZH2酶活性在这些癌症。我们之前报道的发现EPZ005678和加工区- 6438,EZH2的有力和选择性S-adenosyl-methionine-competitive小分子抑制剂。虽然这两种化合物相似的对他们的作用机理和选择性,出口加工区- 6438具有优越的强度和药物类属性,包括动物的口服生物利用度好。在这里,我们描述的活动NHL的出口加工区- 6438在临床前模型。出口加工区- 6438有选择性地抑制细胞内赖氨酸27组蛋白H3 (H3K27)甲基化的浓度和时间的方式EZH2野生型和突变体的淋巴瘤细胞。抑制H3K27 trimethylation (H3K27Me3)导致选择性细胞杀死人类淋巴瘤细胞株轴承EZH2催化域点突变。治疗EZH2-mutant NHL xenograft-bearing小鼠加工区- 6438导致剂量依赖性肿瘤生长抑制,包括完整的和持续的肿瘤回归与相关H3K27Me3水平的减少在肿瘤和正常组织。老鼠给口头与出口加工区- 6438肿瘤28天仍然免费63天停止化合物治疗后在两个EZH2-mutant异种移植模型。这些数据证实EZH2-mutant NHL的依赖EZH2的活动和预示着效用加工区- 6438为一个潜在的治疗这些基因定义的癌症。

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