Midostaurin,一种新型蛋白激酶抑制剂治疗急性骨髓性白血病:见解从人类吸收、代谢和排泄研究BDDCS II的药物。

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顾他Tran P H, H,特德斯科V,张J,林W, Gatlik E,克莱因K, Heimbach T

Midostaurin,一种新型蛋白激酶抑制剂治疗急性骨髓性白血病:见解从人类吸收、代谢和排泄研究BDDCS II的药物。

药物金属底座Dispos。2017年5月,45 (5):540 - 555。doi: 10.1124 / dmd.116.072744。Epub 2017年3月7日。

PubMed ID

28270565 (在PubMed

]

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midostaurin吸收、代谢和排泄,一个强有力的第三类急性早幼粒细胞白血病的酪氨酸蛋白激酶抑制剂,在健康受试者评估。选择微乳液配方优化的吸收。经过50 [14 c] midostaurin剂量,口服吸收高(> 90%)和相对快速。在等离子体中,主要循环组件midostaurin (22%)、CGP52421(32.7%),和CGP62221 (27.7%)。长期观察血浆半衰期midostaurin(20.3小时),CGP52421(495小时),和CGP62221(33.4小时)。通过仔细的质量平衡研究设计,经济复苏取得很好(81.6%),尽管放射性半衰期长。大部分的放射性剂量在粪便回收(77.6%)的主要代谢产物,主要是因为只有3.43%不变,表明肝的新陈代谢。消除肾是次要的(4%)。Midostaurin涉及羟基化代谢途径、O-demethylation酰胺水解,而去。高血浆CGP52421 CGP62221暴露在人类中,随着相对强大的细胞IC50 FMS-like酪氨酸激酶3-internal串联重复抑制,表明antileukemic活动AML患者也可以维护的代谢物。 Very high plasma protein binding (>99%) required equilibrium gel filtration to identify differences between humans and animals. Because midostaurin, CGP52421, and CGP62221 are metabolized mainly by CYP3A4 and are inhibitors/inducers for CYP3A, potential drug-drug interactions with mainly CYP3A4 modulators/CYP3A substrates could be expected. Given its low aqueous solubility, high oral absorption and extensive metabolism (>90%), midostaurin is a Biopharmaceutics Classification System/Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDDCS) class II drug in human, consistent with rat BDDCS in vivo data showing high absorption (>90%) and extensive metabolism (>90%).

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
Midostaurin	细胞色素P450 1 a2	蛋白质	人类	未知的	抑制剂 诱导物	细节
Midostaurin	细胞色素P450 2 b6	蛋白质	人类	未知的	诱导物	细节
Midostaurin	细胞色素P450 2 c19	蛋白质	人类	未知的	抑制剂 诱导物	细节
Midostaurin	细胞色素P450 2 c8	蛋白质	人类	未知的	抑制剂 诱导物	细节
Midostaurin	细胞色素P450 2 c9	蛋白质	人类	未知的	抑制剂 诱导物	细节
Midostaurin	细胞色素P450 2 d6	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节
Midostaurin	细胞色素P450 2 e1	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节
Midostaurin	细胞色素P450 3亚科(蛋白质组)	蛋白质组	人类	未知的	底物 抑制剂 诱导物	细节
Midostaurin	细胞色素P450 3 a4	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂 诱导物	细节