冠状病毒对抗病毒药物瑞德西韦(GS-5734)的易感性是由病毒聚合酶和校对核糖核酸酶介导的。
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Agostini ML, Andres EL, Sims AC, Graham RL, Sheahan TP, Lu X, Smith EC, Case JB, Feng JY, Jordan R, Ray AS, Cihlar T, Siegel D, Mackman RL, Clarke MO, Baric RS, Denison MR
冠状病毒对抗病毒药物瑞德西韦(GS-5734)的易感性是由病毒聚合酶和校对核糖核酸酶介导的。
mBio。2018年3月6日,9(2)。pii: mBio.00221-18。doi: 10.1128 / mBio.00221-18。
- PubMed ID
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29511076 (在PubMed］
- 摘要
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新型冠状病毒(CoVs)会在人类中引起严重疾病，但没有获得批准的治疗方法。由于CoV nsp14外核糖核酸酶(ExoN)的校对活性，它具有复杂的抗病毒核苷发育过程。我们最近报道了核苷类似物GS-5734(瑞德西韦)在体外和在严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)小鼠模型中有效抑制人类和人畜共患冠状病毒。然而，关于GS-5734的研究没有报道与GS-5734相关的耐药性，我们也不了解GS-5734在野生型(WT)校对冠状病毒中的作用。在本研究中，我们发现GS-5734抑制小鼠肝炎病毒(MHV)的50%有效浓度(EC50)与SARS-CoV和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)相似。在GS-5734父核苷存在的情况下，WT MHV的传代选择了所有冠状病毒中保守的nsp12聚合酶的两个突变，对GS-5734的抗性高达5.6倍，EC50测定。在没有GS-5734的情况下，耐药病毒无法与WT在直接共感染传代中竞争。将MHV耐药突变引入SARS-CoV，在小鼠模型中产生了相同的体外耐药表型和减弱的SARS-CoV发病机制。最后，我们证明了一个缺少ExoN校对的MHV突变体对GS-5734明显更敏感。综上所述，研究结果表明，GS-5734可以干扰nsp12聚合酶，即使是在完整的外显子识别活性的情况下，也可以通过增加GS-5734的无毒浓度来克服耐药性，这进一步支持了GS-5734作为一种广谱疗法来保护当代和新出现的冠状病毒。冠状病毒(CoVs)会导致严重的人类感染，但目前没有批准的抗病毒药物来治疗这些感染。基于核苷的冠状病毒感染治疗方法的发展一直受到校对外核糖核酸酶存在的阻碍。 Here, we expand the known efficacy of the nucleotide prodrug remdesivir (GS-5734) to include a group beta-2a CoV. Further, GS-5734 potently inhibits CoVs with intact proofreading. Following selection with the GS-5734 parent nucleoside, 2 amino acid substitutions in the nsp12 polymerase at residues that are identical across CoVs provide low-level resistance to GS-5734. The resistance mutations decrease viral fitness of MHV in vitro and attenuate pathogenesis in a SARS-CoV animal model of infection. Together, these studies define the target of GS-5734 activity and demonstrate that resistance is difficult to select, only partial, and impairs fitness and virulence of MHV and SARS-CoV, supporting further development of GS-5734 as a potential effective pan-CoV antiviral.