瑞德西韦抑制埃博拉病毒RNA依赖性RNA聚合酶的机制

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Tchesnokov EP, Feng JY, Porter DP, Gotte M

瑞德西韦抑制埃博拉病毒RNA依赖性RNA聚合酶的机制

病毒。2019年4月4日;11(4)。pii: v11040326。doi: 10.3390 / v11040326。

PubMed ID

30987343 (在PubMed

］

摘要

瑞德西韦(GS-5734)是一种1'-氰基取代腺苷核苷酸类似物前体药物，对几种RNA病毒具有广谱抗病毒活性。这种化合物目前正在临床开发中，用于治疗埃博拉病毒病(EVD)。虽然已经在细胞培养和非人类灵长类动物中证明了抗病毒作用，但瑞德西韦抑制埃博拉病毒(EBOV)的作用机制仍有待完全阐明。最近，EBOV RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)复合体被表达和纯化，从而能够对瑞德西韦的相关三磷酸(TP)形式及其推定靶点进行生化研究。在本研究中，我们证实瑞德西韦- tp能够与三磷酸腺苷(ATP)竞争入局。酶动力学显示EBOV RdRp和呼吸道合胞病毒(RSV) RdRp结合ATP和瑞德西韦- tp具有相似的效率。ATP对redesivir - tp的选择性对EBOV RdRp为~4，对RSV RdRp为~3。相比之下，纯化的人线粒体RNA聚合酶(h-mtRNAP)对remdesivir-TP的选择性值高达~500倍。对于EBOV RdRp, i位置的结合抑制剂不影响随后i+1位置的核苷酸合并事件。对于RSV RdRp，我们测量到在i+1位置有大约6倍的抑制，尽管RNA合成没有终止。 Chain termination was in both cases delayed and was seen predominantly at position i+5. This pattern is specific to remdesivir-TP and its 1'-cyano modification. Compounds with modifications at the 2'-position show different patterns of inhibition. While 2'-C-methyl-ATP is not incorporated, ara-ATP acts as a non-obligate chain terminator and prevents nucleotide incorporation at position i+1. Taken together, our biochemical data indicate that the major contribution to EBOV RNA synthesis inhibition by remdesivir can be ascribed to delayed chain termination. The long distance of five residues between the incorporated nucleotide analogue and its inhibitory effect warrant further investigation.

引用本文的药库数据

药物

Galidesivir

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
瑞德西韦	RNA定向RNA聚合酶L	蛋白质	扎伊尔埃博拉病毒(马英加-76株)	未知的	抑制剂	细节