人类免疫缺陷病毒1型蛋白酶抑制剂对Gag-Pol多蛋白加工中初始自裂解的活性

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戴维斯DA，索勒EE，大卫杜夫KS，丹尼尔斯SI，奈曼NE, Yarchoan R

人类免疫缺陷病毒1型蛋白酶抑制剂对Gag-Pol多蛋白加工中初始自裂解的活性

《Chemother》，2012 july;56(7):3620-8。doi: 10.1128 / AAC.00055-12。Epub 2012 4月16日。

PubMed ID

22508308 (PubMed视图

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摘要

HIV蛋白酶抑制剂已被证明是抗HIV联合治疗的重要药物。这些抑制剂被设计为针对成熟蛋白酶，通过阻断成熟蛋白酶的Gag和Gag- pol加工来阻止病毒颗粒成熟。目前，很少有数据评估这些蛋白酶抑制剂在Gag-Pol自蛋白水解过程中阻断初始步骤的能力。这一独特的步骤包括两个Gag-Pol多蛋白的二聚体化和嵌入的二聚体蛋白酶对Gag-Pol多蛋白的自裂解。我们开发了一种编码Gag-Pol修饰形式的质粒，它只能在p2和核衣壳之间的初始切割位点进行自动加工。使用体外转录/翻译系统，我们评估了六种不同的批准的蛋白酶抑制剂(达若那韦、因地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替那那韦)阻止这一初始自裂解步骤的能力。在这些抑制剂中，达若那韦和沙奎那韦最有效。达那韦和沙奎那韦在阻断hiv -1感染T细胞中全长Gag-Pol的初始自动加工方面也是最有效的。因此，我们已经确定了至少两种HIV-1蛋白酶抑制剂，它们对Gag-Pol中嵌入的HIV-1蛋白酶的一级自催化步骤具有活性，其浓度可能在HIV-1感染患者中达到。由于初始处理步骤的独特方面，有可能开发出针对这一步骤的更强效力的抑制剂，从而在最早阶段阻止病毒成熟。 The transcription/translation assay could be used to develop more potent inhibitors of this essential first step in viral maturation.

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