NS5蛋白的E460D替换蜱传脑炎病毒抵抗抑制剂Galidesivir (BCX4430)也变弱的病毒老鼠。

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注视者L, Nougairede Uhlirova M, Driouich JS, Zouharova D,巴尔德斯JJ, Haviernik J,古尔德EA, De Clercq E, De Lamballerie X, Ruzek D

NS5蛋白的E460D替换蜱传脑炎病毒抵抗抑制剂Galidesivir (BCX4430)也变弱的病毒老鼠。

J微生物学报。2019年7月30日,93 (16)。pii: JVI.00367-19。doi: 10.1128 / JVI.00367-19。打印2019年8月15日。

PubMed ID

31142664 (在PubMed

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文摘

腺苷类似物galidesivir (BCX4430)广谱RNA病毒抑制剂,已经进入了一个第一阶段的临床安全性和药物动力学研究在健康受试者在临床开发埃博拉和黄热病病毒感染的治疗。此外,galidesivir还能抑制蜱传脑炎病毒的繁殖(TBEV)和许多其他医学上重要的黄病毒。直到现在,研究在没有产生耐药病毒抗病毒剂。在这里,我们表明,一个E460D替换TBEV依赖RNA的RNA聚合酶的活性部位(RdRp)抵抗galidesivir在细胞培养。Galidesivir-resistant TBEV展出不抗力移转结构不同的抗病毒核苷类似物,如7-deaza-2 -C-methyladenosine 2 -C-methyladenosine, -azido-aracytidine和4”。虽然E460D替换导致只有一个微妙的减少病毒在细胞培养中健身,galidesivir-resistant TBEV高度减毒在体内,存活率为100%,没有临床症状观察到被感染的老鼠。此外,没有检测到病毒血清,接种小鼠的脾脏,或大脑galidesivir-resistant TBEV。我们的研究结果有助于理解galidesivir抗病毒活性的分子基础,黄病毒抗核苷抑制剂,病毒RdRp黄病毒神经毒性的潜在贡献。重要性蜱传脑炎病毒(TBEV)是一种病原体,会导致严重的人类神经感染在欧洲和亚洲,目前还没有特定的治疗。我们曾发现galidesivir (BCX4430),一种广谱RNA病毒抑制剂,这是在临床开发埃博拉和黄热病病毒感染的治疗,对TBEV拥有强大的抗病毒作用。对于任何抗病毒药物产生耐药突变体是很重要的理解药物是如何工作的。 Here, we produced TBEV mutants resistant to galidesivir and found that the resistance is caused by a single amino acid substitution in an active site of the viral RNA-dependent RNA polymerase, an enzyme which is crucial for replication of the viral RNA genome. Although this substitution led only to a subtle decrease in viral fitness in cell culture, galidesivir-resistant TBEV was highly attenuated in a mouse model. Our results contribute to understanding the molecular basis of galidesivir antiviral activity.

DrugBank数据引用了这篇文章

药物

Galidesivir

药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Galidesivir	L RNA-directed RNA聚合酶	蛋白质	扎伊尔ebolavirus(应变mayinga - 76)	是的	抑制剂	细节