两个相互作用的结合位点奎纳克林衍生品trypanothione还原酶的活性部位:药物设计的模板。

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两个相互作用的结合位点奎纳克林衍生品trypanothione还原酶的活性部位:药物设计的模板。

J生物化学杂志。2004年7月9日,279 (28):29493 - 500。Epub 2004年4月21日。

PubMed ID

15102853 (在PubMed

]

文摘

Trypanothione还原酶是trypanothione-based氧化还原代谢的关键酶的致病性锥。因为这个系统在人类不在,取而代之的是谷胱甘肽,谷胱甘肽还原酶,它提供了一个目标,有选择性的抑制。强有力的抑制剂的合理的设计需要准确的酶抑制剂复合物结构,但这是trypanothione还原酶缺乏。因此我们使用奎纳克林芥末、烷基化竞争抑制剂奎纳克林的导数,探针的活性部位二聚的黄素蛋白。奎纳克林芥末不可逆鲁兹锥体trypanothione还原酶灭活,而不是人类的谷胱甘肽还原酶,与两个抑制剂的化学计量时间的方式绑定/单体。的失活速率取决于trypanothione还原酶的氧化态,以NADPH-reduced形式的灭活显著快于氧化形式。失活速度降低氯丙咪嗪和melarsen oxide-trypanothione加合物(都是竞争性抑制剂),但加速了奎纳克林。的结构trypanothione reductase-quinacrine芥末2.7加合物决心,揭示两个分子trypanothione-binding抑制剂绑定的网站。吖啶的相互作用通过半个pi-stacking效果,和一个吖啶与色氨酸残基以类似的方式进行交互。这些交互提供一个分子解释的不同影响氯丙咪嗪和阿的平奎纳克林芥末失活。 Synergism with quinacrine occurs as a result of these planar acridines being able to stack together in the active site cleft, thereby gaining an increased number of binding interactions, whereas antagonism occurs with nonplanar molecules, such as clomipramine, where stacking is not possible.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
奎纳克林芥末	Trypanothione还原酶	蛋白质	鲁兹锥体	未知的	抑制剂	细节