减少酶及谷胱甘肽共轭苯醌ansamycin热休克蛋白90抑制剂:相关性毒性和作用机理。

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郭W, Reigan P,罗斯Siegel D, D

减少酶及谷胱甘肽共轭苯醌ansamycin热休克蛋白90抑制剂:相关性毒性和作用机理。

药物金属底座Dispos。2008年10月,36 (10):2050 - 7。doi: 10.1124 / dmd.108.022004。Epub 2008年7月17日。

PubMed ID

18635747 (在PubMed

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两电子减少苯醌ansamycin (BA)热休克蛋白(Hsp) 90抑制剂通过NAD (P) H:醌氧化还原酶1 (NQO1)对苯二酚ansamycins一半寿命(BAH2s)会导致更大的抑制活性。BAs也可以由单电子还原酶代谢,可以与谷胱甘肽,反应与毒性有关。使用一系列的BAs,我们调查的稳定BAH2s由NQO1生成,BAs由单电子还原酶代谢的能力,以及他们与谷胱甘肽共轭。被使用的BAs geldanamycin(通用),17 - (allylamino) 17-demethoxygeldanamycin(17亚美大陆煤层气有限公司),17-demethoxy-17 -[(2 -(二甲基氨基)乙基)氨基]-geldanamycin (17 dmag), 17 -(氨基)17-demethoxygeldanamycin (17 ag),和17-demethoxy-17 - [(2 - (pyrrolidin-1-yl)乙基)氨基)-geldanamycin (17 aep-ga)。在pH值为7.4的相对稳定性BAH2s通用对苯二酚> 17亚美大陆煤层气有限公司对苯二酚> 17 dmag对苯二酚> 17 ag对苯二酚和17 aep-ga对苯二酚。利用人类和小鼠肝微粒体和NADPH或NADH作为辅因子,17亚美大陆煤层气有限公司单电子还原率最低,而通用率最高。17 dmag证明伟大的人类细胞色素P450还原酶所催化的氧化还原循环净化,而17亚美大陆煤层气有限公司又最慢的速度。通用汽车成立了一个谷胱甘肽加合物最容易17 dmag紧随其后。谷胱甘肽的形成加合物17亚美大陆煤层气有限公司和17 ag)相比相对较慢。这些数据表明,通用,最肝毒素的BAs系列有一个更大的倾向接受肝单电子还原酶和催化氧化还原循环反应明显更大的反应性与硫醇相比最少的肝毒素的模拟17亚美大陆煤层气有限公司。 Minimizing the propensity of BA derivatives to undergo one-electron reduction and glutathione conjugation while maximizing their two-electron reduction to stable Hsp90 inhibitory hydroquinones may be a useful strategy for optimizing the therapeutic index of BAs.

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Alvespimycin