22和乳腺癌的影响抗性蛋白对大脑的MEK抑制剂的药代学和药效学。

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德·胡德艾尔MC,张P, Weijer R,成矿LCM, Beijnen JH,范Tellingen O

22和乳腺癌的影响抗性蛋白对大脑的MEK抑制剂的药代学和药效学。

Int J癌症。2018年1月15日,142 (2):381 - 391。doi: 10.1002 / ijc.31052。Epub 2017 10月4。

PubMed ID

28921565 (在PubMed

]

文摘

有丝分裂原/细胞外signal-regulated激酶(MEK)抑制剂在临床试验中测试了治疗颅内肿瘤,包括胶质母细胞瘤(GBM),但这些药物的效果尚未被证实。血脑屏障(BBB)是一个主要障碍的交付的药物进入大脑,从而也限制了MEK抑制剂的成功实现对颅内恶性肿瘤。BBB配备了一系列ATP-dependent流出运输蛋白,其中P-gp种代号为ABCB1的()和BCRP (ABCG2)是最主要的两个药物流出的大脑。我们调查他们对药物动力学的影响和目标板的接触临床应用MEK抑制剂,为了选择最有前途的候选人脑癌的临床药物动力学和抑制剂的特点。为此,我们使用体外药物运输分析并进行了药代动力学和药效学研究在野生型和ABC-transporter基因敲除小鼠。比trametinib PD0325901显示更有前途的特点(GSK1120212) binimetinib (MEK162) selumetinib (AZD6244)和pimasertib (AS703026): PD0325901是最弱的衬底P-gp BCRP体外,它的大脑渗透只是略高于Abcb1a / b; Abcg2(- / -)小鼠,和高效的目标抑制大脑中可以实现在临床相关的血浆水平。值得注意的是,目标抑制selumetinib也可以证明,但只有在患者的血浆水平远高于水平最大耐受剂量。总之,我们的研究建议PD0325901治疗颅内肿瘤的进一步发展。

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药物转运蛋白

药物	转运体	类	生物	药理作用	行动
Selumetinib	磷酸腺苷盒式sub-family 2 G的成员	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
Selumetinib	22 - 1	蛋白质	人类	未知的	底物	细节