MEK1/2抑制剂,selumetinib (AZD6244;进行- 142886),提高抗肿瘤疗效与常规化疗药物相结合在人类肿瘤异种移植模型。

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霍尔特SV,假珠宝饰物,Odedra R,海尔,希顿SP, Alferez D,戴维斯BR,威尔金森RW,史密斯PD

MEK1/2抑制剂,selumetinib (AZD6244;进行- 142886),提高抗肿瘤疗效与常规化疗药物相结合在人类肿瘤异种移植模型。

Br J癌症。2012年2月28日,106 (5):858 - 66。doi: 10.1038 / bjc.2012.8。Epub 2012年2月16日。

PubMed ID

22343622 (在PubMed

]

文摘

背景:Ras /皇家空军/ MEK / ERK通路经常放松管制的癌症和一些抑制剂目标这个途径目前在临床的发展。很可能这些药物的临床试验将结合标准疗法利用凋亡的潜在的代理。支持这一战略,广泛观察到多个化疗刺激激活细胞内的信号级联包括Ras /皇家空军/ MEK / ERK。MEK1/2抑制剂selumetinib已被证实具有抗肿瘤活性和诱导凋亡细胞死亡作为单一疗法。方法:本研究的目的是确定代理,它可能会提供临床效益与selumetinib相结合。在这里,我们使用人类肿瘤异种移植模型和评估标准的化疗药物结合影响selumetinib肿瘤生长。此外,我们分析了肿瘤组织来确定这些组合的机械效应。结果:结合selumetinib DNA-alkylating代理,temozolomide (TMZ),导致增强的肿瘤生长抑制而单方。生物标志物的研究强调gammaH2A的增加。X表明selumetinib能够提高TMZ孤独引起的DNA损伤。 In several models we observed that continuous exposure to selumetinib in combination with docetaxel results in tumour regression. Scheduling of docetaxel before selumetinib was more beneficial than when selumetinib was dosed before docetaxel and demonstrated a pro-apoptotic phenotype. Similar results were seen when selumetinib was combined with the Aurora B inhibitor barasertib. CONCLUSION: The data presented suggests that MEK inhibition in combination with several standard chemotherapeutics or an Aurora B kinase inhibitor is a promising clinical strategy.

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药物

Selumetinib