转录途径签名预测MEK成瘾和响应selumetinib (AZD6244)。

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干小,Pavey年代,Pratilas CA, Harbron C, Runswick年代,霍奇森D, Chresta C,麦科马克R,伯恩N, Cockerill M,格雷厄姆,Beran G,卡西迪,自己C, H,布朗埃里森G, der J,泰勒BS,鲜明的M, Bonazzi V, Ravishankar年代,封隔器L,邢F, Solit DB,芬恩RS,罗森N,海沃德NK,法国T,史密斯PD

转录途径签名预测MEK成瘾和响应selumetinib (AZD6244)。

癌症研究》2010年3月15日,70 (6):2264 - 73。doi: 10.1158 / 0008 - 5472. -能- 09 - 1577。Epub 2010年3月9日。

PubMed ID

20215513 (在PubMed

]

文摘

- 142886)Selumetinib (AZD6244进行选择性,non-ATP-competitive抑制剂增殖蛋白/细胞外signal-regulated激酶激酶(MEK) 1/2。抗肿瘤活性的范围功能型和突出的病人的重要性确定这种药物反应的决定因素。在大型肿瘤细胞板不同的血统,我们表明,MEK抑制剂反应没有绝对的相关性与BRAF突变或phospho-protein标记/ MEK, RAS或磷酸肌醇3-kinase (PI3K)活动。我们旨在加强predictivity通过测量通路输出通过coregulated基因网络显示微分mRNA表达独家耐药细胞子集和相关突变或动态途径活性。我们发现一个18-gene签名启用MEK的功能输出独立测量肿瘤的基因型。MEK通路被激活但细胞仍然抵抗selumetinib,我们确定了13-gene签名,这其中牵扯到的人的存在补偿从RAS效应器除了PI3K信号。这些签名的能力分层样品根据功能激活MEK和/或selumetinib敏感性是多个独立的黑色素瘤所示,结肠癌、乳腺癌、肺癌肿瘤细胞系和异种移植模型。此外,我们能够衡量这些签名在固定档案黑色素瘤肿瘤样本使用单一RT-qPCR-based测试,发现intergene相关性和遗传标记关联的途径活性保存。这些签名提供了有用的工具MEK生物学和临床应用研究MEK抑制剂,和其他靶向治疗的新方法可能受益。

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Selumetinib