Daclatasvir-like抑制剂NS5A块早期的生物起源的丙型肝炎病毒诱导膜复制工厂,独立于RNA的复制。
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伯杰C, Romero-Brey我Radujkovic D Terreux R, Zayas M,保罗·D harra * C,霍普年代,高米,Penin F,罗曼V, Bartenschlager R
Daclatasvir-like抑制剂NS5A块早期的生物起源的丙型肝炎病毒诱导膜复制工厂,独立于RNA的复制。
胃肠病学。2014年11月,147 (5):1094 - 105. - e25。doi: 10.1053 / j.gastro.2014.07.019。Epub 2014年7月18日。
- PubMed ID
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25046163 (在PubMed]
- 文摘
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背景与目的:直接的抗病毒药物目标非结构蛋白5 a (NS5A) daclatasvir等高效能对丙型肝炎病毒(HCV)。他们承诺临床候选人,但对他们的抗病毒机制所知甚少。我们调查了daclatasvir机制衍生品。方法:我们使用生化分析的结合,在硅片对接模型,和高分辨率成像调查inhibitor-induced NS5A的变化特性,包括其与phosphatidylinositol-4激酶IIIalpha互动和感应膜的网页,也就是网站的丙肝病毒复制。进行了分析,经由传染性病毒,和人类肝癌细胞表达HCV多蛋白。研究包括一组daclatasvir衍生品和丙肝病毒变异Y93H NS5A抑制剂类抗突变。结果:NS5A抑制剂并不影响NS5A稳定或二聚作用。daclatasvir导数与NS5A和分子对接研究显示一个合理的模式的抑制剂NS5A二聚体。这种交互是受损的突变形式的抵抗daclatavir NS5A,提供一个可能的解释的丙肝病毒变异的敏感药物。强有力的NS5A抑制剂被发现阻止丙肝病毒复制,防止膜的形成网络,并没有与phosphatidylinositol-4激酶IIIalpha的抑制。 Correlative light-electron microscopy revealed unequivocally that NS5A inhibitors had no overall effect on the subcellular distribution of NS5A, but completely prevented biogenesis of the membranous web. CONCLUSIONS: Highly potent inhibitors of NS5A, such as daclatasvir, block replication of HCV RNA at the stage of membranous web biogenesis-a new paradigm in antiviral therapy.
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