对比,阿尔茨海默病淀粉样前体蛋白对铜介导的神经毒性的物种依赖调节。
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引用
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White AR, Multhaup G, Galatis D, McKinstry WJ, Parker MW, Pipkorn R, Beyreuther K, Masters CL, Cappai R
对比,阿尔茨海默病淀粉样前体蛋白对铜介导的神经毒性的物种依赖调节。
神经科学杂志,2002 1月15日;22(2):365-76。
- PubMed ID
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11784781 (PubMed视图]
- 摘要
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阿尔茨海默病(AD)的淀粉样前体蛋白(APP)在n端富半胱氨酸区有一个铜结合结构域(CuBD),可以在体外强结合铜(II)并将其还原为铜(I)。CuBD序列在APP家族的同源蛋白[淀粉样前体样蛋白(APLP1和APLP2)]及其同源蛋白(包括黑腹果蝇、非洲爪蟾和秀丽隐杆线虫)中相似,这表明其功能或活性总体上是保守的。APP CuBD参与调节铜稳态和淀粉样β肽的产生。在这篇论文中,我们首次证明了cu金属化的全长APP外畴在体外诱导神经元细胞死亡。APP Cu神经毒性可通过Cu(I)介导的低密度脂蛋白氧化直接诱导或增强,这一发现可能对脂蛋白和膜胆固醇组成在AD中的作用具有重要意义。人类APP、非洲爪蟾APP和APLP2 cuds诱导的铜毒性依赖于人类APP 147和151对应位置的组氨酸残基的保存。有趣的是,在这些位置具有不同氨基酸残基的APP直系物显著改变了Cu表型。相应的秀丽隐杆线虫APL-1 CuBD在147位和151位分别具有酪氨酸和赖氨酸残基,在体外对cu介导的脂质过氧化和神经毒性有很强的保护作用。将组氨酸147和151替换为酪氨酸和赖氨酸残基,使这种神经保护Cu表型适用于人类APP、APLP2和爪蟾APP CuBD肽。此外,我们还发现毒性和保护性CuBD表型与Cu结合和还原的差异有关。这些研究确定了CuBD在调节铜代谢功能方面的重大进化变化。 Our findings also suggest that targeting of inhibitors to histidine residues at positions 147 and 151 of APP could significantly alter the oxidative potential of APP.